Studie crenolanibu u recidivujícího/refrakterního glioblastomu s amplifikací genu PDGFRA

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti (muži nebo ženy) ve věku ≥ 18 let.
2. Histopatologicky potvrzený glioblastom nebo gliosarkom (WHO stupeň IV) potvrzený tkáňovým screeningem lokální patologie.
3. Radiologický důkaz první recidivy po počáteční léčbě (včetně chirurgického zákroku, ozařování a temozolomidu) nebo nádoru refrakterního na počáteční léčbu bez následné léčby u glioblastomu nebo gliosarkomu (WHO stupeň IV). Transformace z gliomu nižšího stupně dříve léčeného zářením a/nebo temozolomidem na glioblastom bude pro účely této studie považována za první recidivu
4. Nádorová tkáň dostupná od původní diagnózy a/nebo recidivy; minimálně 1 blok archivní nádorové tkáně FFPE (preferováno) nebo minimálně 20 nebarvených sklíček FFPE z úvodní a/nebo poslední předregistrační biopsie nebo resekce. Doporučuje se, aby byl přítomen alespoň 1 cm^2 tkáně tvořené primárně (definováno jako více než 85 %) z nádoru.
5. Potvrzená amplifikace PDGFRA v nádorové tkáni v době diagnózy nebo v době recidivy. Centrální potvrzení amplifikace PDGFRA bude provedeno FISH v CLIA certifikované laboratoři (ProPath). Kvantifikace signálu bude použita pro vytvoření poměru PDGFRA/centromera 4. Poměry PDGFRA k Centromere 4 budou interpretovány následovně: 1,8 až 2,2, hraniční pro amplifikaci; 2,2 až 5,0, nízkoúrovňové zesílení; a větší než 5,0 nebo seskupené signály, které jsou příliš početné na to, aby je bylo možné spočítat, by byly považovány za vysoce zesílené. Vzorky nádorů s poměrem PDGFRA k Centromere 4 2,2 nebo vyšším budou považovány za amplifikované, a proto vhodné pro tuto studii. U pacientů s lokálním testováním CLIA prokazujícím amplifikaci PDGFRA pomocí sekvenování nové generace (Foundation Medicine, CMS400) nebude centrální testování vyžadováno.

6. Pacienti musí mít na začátku adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže:

   • Přiměřená funkce jater (do 7 dnů od zahájení léčby crenolanibem), jak je stanoveno:

   • Sérová ALT, AST ≤ 2 × ULN
   • Normální celkový bilirubin v séru (spodní a horní hranice místní laboratoře)
   • Adekvátní funkce ledvin hodnocená podle: sérového kreatininu ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Obnoveno (vráceno na ≤ stupeň 1 podle CTCAE v4.03) z předchozí toxicity související s léčbou.
9. Od posledního podání předchozí standardní chemoterapie musí uplynout minimálně 3 týdny.
10. Od poslední dávky nitrosomočovin musí uplynout minimálně 6 týdnů.
11. Před C1D1 musí uplynout minimálně 5 poločasů poslední dávky zkoumané látky.
12. Více než 12 týdnů od dokončení chemoradiace, pokud nejsou splněna kritéria RANO pro časnou progresi během 12 týdnů po chemoradiaci (viz 18.1)
13. Netěhotné a nekojící ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 3 dnů od zahájení léčby crenolanibem („ženy ve fertilním věku“ jsou definovány jako sexuálně aktivní zralá žena, která neprodělala hysterektomii nebo měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).
14. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (současné použití 2 metod antikoncepce) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po ukončení terapie.
15. Pacient schopný a ochotný poskytnout informovaný souhlas.
16. Schopnost porozumět a ochota k následným návštěvám.

Kritéria vyloučení:

1. Preexistující onemocnění jater (tj. cirhóza, chronická hepatitida B nebo C, nealkoholická steatohepatitida a sklerotizující cholangitida atd.)
2. Známý pozitivní na HIV
3. Pacienti dříve léčení bevacizumabem.
4. Srdeční selhání třídy NYHA III-IV, infarkt myokardu < 6 měsíců před vstupem do studie a/nebo závažná arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu
5. Pacienti, kteří dostávají souběžnou protinádorovou léčbu (chemoterapie, zkoumaná činidla, imunoterapie, endokrinní terapie nebo Optune®…)
6. Pacienti s jakýmkoli jiným závažným a/nebo nekontrolovaným souběžným onemocněním postihujícím kardiovaskulární systém, játra, ledviny, hematopoetický systém nebo jiným, které zkoušející považuje za klinicky důležité a které by mohlo být neslučitelné s účastí pacienta v této studii nebo by pravděpodobně interferovalo s postupy studie/ výsledky nebo ohrozit soulad s protokolem.
7. Těhotné nebo kojící ženy.
8. Pacienti nemohou polykat pilulky.
9. Pacienti, kteří jsou alergičtí na kontrastní látku pro MRI nebo nemohou podstoupit MRI z jakéhokoli jiného důvodu.
10. Pacienti nemohou poskytnout informovaný souhlas.
11. Pacienti na EIAD nejsou vhodní, pokud nelze antiepileptikum bezpečně snížit a vysadit před C1D1.