Studie av Crenolanib ved tilbakevendende/refraktær glioblastom med PDGFRA-genamplifikasjon

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter (mann eller kvinne) ≥ 18 år.
2. Histopatologisk bekreftet glioblastom eller gliosarkom (WHO grad IV) bekreftet ved lokal patologisk vevsscreening.
3. Radiologiske tegn på første tilbakefall etter innledende behandling (inkludert kirurgi, stråling og temozolomid) eller tumor som er motstandsdyktig mot initial behandling uten påfølgende behandling ved glioblastom eller gliosarkom (WHO grad IV). Transformasjon fra et gliom av lavere grad tidligere behandlet med stråling og/eller temozolomid til glioblastom vil betraktes som første tilbakefall i denne studien.
4. Tumorvev tilgjengelig fra opprinnelig diagnose og/eller tilbakefall; minimum 1 FFPE arkivtumorvevsblokk (foretrukket) eller minimum 20 FFPE ufargede objektglass fra første og/eller siste forhåndsregistreringsbiopsi eller reseksjon. Det anbefales at minst 1 cm^2 vev som hovedsakelig består (definert som mer enn 85%) av svulst, er tilstede.
5. Bekreftet PDGFRA-amplifikasjon i tumorvevet ved diagnosetidspunktet eller tilbakefallstidspunktet. Sentral bekreftelse av PDGFRA-amplifikasjon vil bli utført av FISH i CLIA-sertifisert laboratorium (ProPath). Signalkvantifisering vil bli brukt for å generere et PDGFRA/sentromer 4-forhold. PDGFRA til Centromere 4 forhold vil bli tolket som følger: 1,8 til 2,2, grenselinje for amplifikasjon; 2,2 til 5,0, lavnivåforsterkning; og større enn 5,0 eller grupperte signaler som er for mange til å telle vil bli ansett som sterkt forsterket. Tumorprøver med PDGFRA til Centromere 4-forhold på 2,2 eller høyere vil bli ansett som forsterkede og derfor kvalifisert for denne studien. For pasienter med lokal CLIA-testing som demonstrerer PDGFRA-amplifisering ved hjelp av Next Generation Sequencing (Foundation Medicine, CMS400), vil sentral testing ikke være nødvendig.

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon ved baseline som definert nedenfor:

   • Tilstrekkelig leverfunksjon (innen 7 dager etter oppstart av krenolanib), bestemt av:

   • Serum ALT, AST ≤ 2 × ULN
   • Normalt totalt bilirubin i serum (nedre og øvre grenser for lokalt laboratorium)
   • Tilstrekkelig nyrefunksjon vurdert av: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Gjenopprettet (returnert til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE v4.03) fra tidligere behandlingsrelatert toksisitet.
9. Det må ha gått minst 3 uker fra siste inntak av tidligere standard kjemoterapibehandling.
10. Det må ha gått minimum 6 uker fra siste dose nitrosourea.
11. Minst 5 halveringstider av siste dose med undersøkelsesmiddel må ha gått før C1D1.
12. Mer enn 12 uker fra fullført kjemoradiasjon, med mindre RANO-kriterier for tidlig progresjon innen 12 uker etter kjemoradiasjon er oppfylt (se 18.1)
13. Ikke-gravide og ikke-ammende kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager etter oppstart av krenolanib ("Kvinner i fertil alder" er definert som en seksuelt aktiv moden kvinne som ikke har gjennomgått en hysterektomi eller som har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).
14. Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (samtidig bruk av 2 prevensjonsmetoder) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer og i 90 dager etter avsluttet terapi.
15. Pasienten kan og er villig til å gi informert samtykke.
16. Evne til forståelse og vilje til oppfølgingsbesøk.

Ekskluderingskriterier:

1. Eksisterende leversykdommer (dvs. skrumplever, kronisk hepatitt B eller C, ikke-alkoholisk steatohepatitt og skleroserende kolangitt, etc.)
2. Kjent positiv for HIV
3. Pasienter tidligere behandlet med bevacizumab.
4. NYHA klasse III-IV hjertesvikt, hjerteinfarkt <6 måneder før studiestart og/eller alvorlig arytmi som krever antiarytmisk behandling
5. Pasienter som samtidig får behandling mot kreft (kjemoterapi, undersøkelsesmidler, immunterapi, endokrin terapi eller Optune®...)
6. Pasienter med andre alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige sykdommer som påvirker det kardiovaskulære systemet, leveren, nyrene, det hematopoetiske systemet eller annet som etterforskeren anser som klinisk viktig og som kan være uforenlig med pasientens deltakelse i denne studien eller sannsynligvis vil forstyrre studieprosedyrer/ resultater eller kompromittere overholdelse av protokollen.
7. Gravide eller ammende kvinner.
8. Pasienter som ikke klarer å svelge piller.
9. Pasienter som er allergiske mot MR-kontrastmiddel eller ikke kan gjennomgå MR av andre grunner.
10. Pasienter som ikke kan gi informert samtykke.
11. Pasienter på EIAD er ikke kvalifisert, med mindre det antiepileptiske legemidlet trygt kan trappes ned og seponeres før C1D1.