Studie zu Crenolanib bei rezidivierendem/refraktärem Glioblastom mit PDGFRA-Genamplifikation

Einschlusskriterien:

1. Patienten (männlich oder weiblich) ≥ 18 Jahre alt.
2. Histopathologisch bestätigtes Glioblastom oder Gliosarkom (WHO-Grad IV), bestätigt durch lokales pathologisches Gewebescreening.
3. Radiologischer Nachweis eines ersten Rezidivs nach der Erstbehandlung (einschließlich Operation, Bestrahlung und Temozolomid) oder eines Tumors, der gegenüber der Erstbehandlung ohne nachfolgende Behandlung bei Glioblastom oder Gliosarkom (WHO-Grad IV) refraktär ist. Die Transformation von einem Gliom niedrigeren Grades, das zuvor mit Bestrahlung und/oder Temozolomid behandelt wurde, zu einem Glioblastom wird für die Zwecke dieser Studie als erstes Wiederauftreten betrachtet
4. Tumorgewebe verfügbar von der ursprünglichen Diagnose und/oder Rezidiv; mindestens 1 archivierter FFPE-Tumorgewebeblock (bevorzugt) oder mindestens 20 ungefärbte FFPE-Objektträger von der ersten und/oder letzten vorregistrierten Biopsie oder Resektion. Es wird empfohlen, dass mindestens 1 cm² Gewebe vorhanden ist, das hauptsächlich (definiert als mehr als 85 %) aus Tumor besteht.
5. Bestätigte PDGFRA-Amplifikation im Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Diagnose oder zum Zeitpunkt des Rezidivs. Die zentrale Bestätigung der PDGFRA-Amplifikation wird durch FISH in einem CLIA-zertifizierten Labor (ProPath) durchgeführt. Signalquantifizierung wird verwendet, um ein Verhältnis von PDGFRA/Zentromer 4 zu erzeugen. Die Verhältnisse von PDGFRA zu Zentromer 4 werden wie folgt interpretiert: 1,8 bis 2,2, grenzwertig für die Amplifikation; 2,2 bis 5,0, Low-Level-Verstärkung; und größer als 5,0 oder geclusterte Signale, die zu zahlreich sind, um sie zu zählen, würden als stark verstärkt betrachtet. Tumorproben mit einem Verhältnis von PDGFRA zu Zentromer 4 von 2,2 oder höher gelten als amplifiziert und sind daher für diese Studie geeignet. Bei Patienten mit lokalen CLIA-Tests, die eine PDGFRA-Amplifikation durch Next Generation Sequencing (Foundation Medicine, CMS400) zeigen, sind keine zentralen Tests erforderlich.

6. Die Patienten müssen zu Studienbeginn eine angemessene Organfunktion haben, wie unten definiert:

   • Angemessene Leberfunktion (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Crenolanib), bestimmt durch:

   • Serum-ALT, AST ≤ 2 × ULN
   • Normales Gesamtbilirubin im Serum (Unter- und Obergrenze des örtlichen Labors)
   • Angemessene Nierenfunktion, beurteilt durch: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Genesung (Rückkehr auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v4.03) von früherer behandlungsbedingter Toxizität.
9. Seit der letzten Einnahme einer vorherigen Standard-Chemotherapie müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein.
10. Seit der letzten Gabe von Nitrosoharnstoffen müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein.
11. Vor C1D1 müssen mindestens 5 Halbwertszeiten der letzten Dosis des Prüfpräparats vergangen sein.
12. Mehr als 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie, es sei denn, die RANO-Kriterien für eine frühe Progression innerhalb von 12 Wochen nach der Radiochemotherapie sind erfüllt (siehe 18.1)
13. Nicht schwangere und nicht stillende Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Crenolanib einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben („Frauen im gebärfähigen Alter“ sind definiert als sexuell aktive reife Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat oder hat hatten zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).
14. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 90 Tage nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung (gleichzeitige Anwendung von 2 Verhütungsmethoden) zustimmen.
15. Der Patient ist in der Lage und willens, eine Einverständniserklärung abzugeben.
16. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft für Folgebesuche.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbestehende Lebererkrankungen (z. B. Zirrhose, chronische Hepatitis B oder C, nichtalkoholische Steatohepatitis und sklerosierende Cholangitis usw.)
2. Bekanntermaßen positiv für HIV
3. Patienten, die zuvor mit Bevacizumab behandelt wurden.
4. Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III-IV, Myokardinfarkt < 6 Monate vor Studienbeginn und/oder schwere Arrhythmie, die eine antiarrhythmische Therapie erfordert
5. Patienten, die gleichzeitig eine Krebsbehandlung erhalten (Chemotherapie, Prüfpräparate, Immuntherapie, endokrine Therapie oder Optune®…)
6. Patienten mit einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankung, die das Herz-Kreislauf-System, die Leber, die Nieren, das hämatopoetische System betrifft oder anderweitig vom Prüfarzt als klinisch bedeutsam erachtet wird und die mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie unvereinbar sein könnte oder wahrscheinlich die Studienverfahren beeinträchtigen würde/ Ergebnisse oder gefährden die Einhaltung des Protokolls.
7. Schwangere oder stillende Frauen.
8. Patienten, die keine Pillen schlucken können.
9. Patienten, die allergisch auf MRT-Kontrastmittel reagieren oder aus anderen Gründen nicht in der Lage sind, sich einer MRT zu unterziehen.
10. Patienten, die keine Einverständniserklärung abgeben können.
11. Patienten unter EIADs sind nicht geeignet, es sei denn, das Antiepileptikum kann sicher ausgeschlichen und vor C1D1 abgesetzt werden.