Studie van crenolanib bij recidiverend/refractair glioblastoom met PDGFRA-genamplificatie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten (mannelijk of vrouwelijk) ≥ 18 jaar.
2. Histopathologisch bevestigd glioblastoom of gliosarcoom (WHO Graad IV) bevestigd door lokale pathologische weefselscreening.
3. Radiologisch bewijs van eerste recidief na initiële behandeling (inclusief chirurgie, bestraling en temozolomide) of tumor ongevoelig voor initiële behandeling zonder daaropvolgende behandeling bij glioblastoom of gliosarcoom (WHO Graad IV). Transformatie van een glioom van een lagere graad, eerder behandeld met bestraling en/of temozolomide, naar een glioblastoom, zal voor de doeleinden van deze studie als eerste recidief worden beschouwd
4. Tumorweefsel beschikbaar vanaf oorspronkelijke diagnose en/of recidief; minimaal 1 FFPE-gearchiveerd tumorweefselblok (bij voorkeur) of minimaal 20 ongekleurde FFPE-objectglaasjes van initiële en/of meest recente pre-registratiebiopsie of -resectie. Het wordt aanbevolen dat er ten minste 1 cm^2 weefsel aanwezig is dat voornamelijk (gedefinieerd als meer dan 85%) uit tumor bestaat.
5. Bevestigde PDGFRA-amplificatie in het tumorweefsel op het moment van diagnose of op het moment van recidief. Centrale bevestiging van PDGFRA-amplificatie zal worden uitgevoerd door FISH in CLIA-gecertificeerd laboratorium (ProPath). Signaalkwantificering zal worden gebruikt om een ​​PDGFRA/centromeer 4-verhouding te genereren. PDGFRA tot Centromere 4-verhoudingen zullen als volgt worden geïnterpreteerd: 1,8 tot 2,2, borderline voor amplificatie; 2,2 tot 5,0, versterking op laag niveau; en groter dan 5,0 of geclusterde signalen die te talrijk zijn om te tellen, worden als sterk versterkt beschouwd. Tumormonsters met PDGFRA tot Centromere 4-verhoudingen van 2,2 of hoger worden als geamplificeerd beschouwd en komen daarom in aanmerking voor dit onderzoek. Voor patiënten met lokale CLIA-testen die PDGFRA-amplificatie door Next Generation Sequencing (Foundation Medicine, CMS400) aantonen, is centraal testen niet vereist.

6. Patiënten moeten bij baseline een adequate orgaanfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Adequate leverfunctie (binnen 7 dagen na aanvang van crenolanib), zoals bepaald door:

   • Serum ALAT, ASAT ≤ 2 × ULN
   • Normaal serum totaal bilirubine (onder- en bovengrenzen van lokaal laboratorium)
   • Adequate nierfunctie beoordeeld door: serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Hersteld (teruggekeerd naar ≤ graad 1 volgens CTCAE v4.03) van eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit.
9. Er moeten minimaal 3 weken zijn verstreken vanaf de laatste inname van een eerdere standaard chemotherapiebehandeling.
10. Er moeten minimaal 6 weken zijn verstreken na de laatste dosis nitrosourea.
11. Voorafgaand aan C1D1 moeten minimaal 5 halfwaardetijden van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn verstreken.
12. Meer dan 12 weken na voltooiing van chemoradiatie, tenzij aan de RANO-criteria voor vroege progressie binnen 12 weken na chemoradiatie wordt voldaan (zie 18.1)
13. Niet-zwangere en niet-zogende vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest hebben binnen 3 dagen na aanvang van crenolanib ("Vrouwen in de vruchtbare leeftijd" wordt gedefinieerd als een seksueel actieve volwassen vrouw die geen hysterectomie heeft ondergaan of die heeft op enig moment in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueerde).
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (gelijktijdig gebruik van 2 anticonceptiemethoden) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 90 dagen na voltooiing van de therapie.
15. Patiënt in staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven.
16. Begrip en bereidheid tot vervolgbezoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Reeds bestaande leverziekten (d.w.z. cirrose, chronische hepatitis B of C, niet-alcoholische steatohepatitis en scleroserende cholangitis, enz.)
2. Bekend positief voor HIV
3. Patiënten die eerder zijn behandeld met bevacizumab.
4. NYHA klasse III-IV hartfalen, myocardinfarct <6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie en/of ernstige aritmie die anti-aritmische therapie vereist
5. Patiënten die gelijktijdig een antikankerbehandeling ondergaan (chemotherapie, onderzoeksgeneesmiddelen, immunotherapie, endocriene therapie of Optune®...)
6. Patiënten met een andere ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige ziekte die het cardiovasculaire systeem, de lever, de nieren, het hematopoëtische systeem aantast of anderszins door de onderzoeker als klinisch belangrijk wordt beschouwd en die onverenigbaar zou kunnen zijn met de deelname van de patiënt aan dit onderzoek of die waarschijnlijk de onderzoeksprocedures zou verstoren/ resultaten of de naleving van het protocol in gevaar brengen.
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
8. Patiënten die geen pillen kunnen slikken.
9. Patiënten die allergisch zijn voor MRI-contrastmiddel of om een ​​andere reden geen MRI kunnen ondergaan.
10. Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven.
11. Patiënten op EIAD's komen niet in aanmerking, tenzij het anti-epilepticum veilig kan worden afgebouwd en stopgezet vóór C1D1.