Undersøgelse af Crenolanib ved tilbagevendende/refraktær glioblastom med PDGFRA-genamplifikation

Inklusionskriterier:

1. Patienter (mand eller kvinde) ≥ 18 år.
2. Histopatologisk bekræftet glioblastom eller gliosarkom (WHO grad IV) bekræftet ved lokal patologisk vævsscreening.
3. Radiologiske tegn på første recidiv efter indledende behandling (inklusive kirurgi, stråling og temozolomid) eller tumor, der er refraktær over for initial behandling uden efterfølgende behandling ved glioblastom eller gliosarkom (WHO grad IV). Transformation fra et gliom af lavere grad, der tidligere er behandlet med stråling og/eller temozolomid, til glioblastom vil blive betragtet som første gentagelse i forbindelse med dette forsøg
4. Tumorvæv tilgængeligt fra den oprindelige diagnose og/eller recidiv; minimum 1 FFPE arkivtumorvævsblok (foretrukket) eller minimum 20 FFPE ufarvede objektglas fra initial og/eller seneste præregistreringsbiopsi eller resektion. Det anbefales, at mindst 1 cm^2 væv, der primært består (defineret som mere end 85%) af tumor, er til stede.
5. Bekræftet PDGFRA-amplifikation i tumorvævet på tidspunktet for diagnosen eller tidspunktet for tilbagefald. Central bekræftelse af PDGFRA amplifikation vil blive udført af FISH i CLIA certificeret laboratorium (ProPath). Signalkvantificering vil blive brugt til at generere et PDGFRA/centromer 4-forhold. PDGFRA til Centromere 4 forhold vil blive fortolket som følger: 1,8 til 2,2, grænse for amplifikation; 2,2 til 5,0, lav-niveau amplifikation; og større end 5,0 eller klyngede signaler, der er for mange til at tælle, vil blive betragtet som stærkt forstærkede. Tumorprøver med PDGFRA til Centromere 4-forhold på 2,2 eller højere vil blive betragtet som amplificerede og derfor kvalificerede til dette forsøg. For patienter med lokal CLIA-testning, der demonstrerer PDGFRA-amplifikation ved hjælp af Next Generation Sequencing (Foundation Medicine, CMS400), vil central testning ikke være påkrævet.

6. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion ved baseline som defineret nedenfor:

   • Tilstrækkelig leverfunktion (inden for 7 dage efter påbegyndelse af crenolanib), som bestemt af:

   • Serum ALT, AST ≤ 2 × ULN
   • Normal serum total bilirubin (nedre og øvre grænser for lokalt laboratorium)
   • Tilstrækkelig nyrefunktion vurderet ved: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Genvundet (vendt tilbage til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE v4.03) fra tidligere behandlingsrelateret toksicitet.
9. Der skal være gået minimum 3 uger fra sidste indtagelse af tidligere standard kemoterapibehandling.
10. Der skal være gået minimum 6 uger fra sidste dosis nitrosoureas.
11. Der skal være gået mindst 5 halveringstider af sidste dosis af forsøgsmiddel før C1D1.
12. Mere end 12 uger efter afslutning af kemoradiation, medmindre RANO-kriterierne for tidlig progression inden for 12 uger efter kemoradiation er opfyldt (se 18.1)
13. Ikke-gravide og ikke-ammende kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 3 dage efter påbegyndelse af crenolanib ("Kvinder i den fødedygtige alder" defineres som en seksuelt aktiv moden kvinde, der ikke har gennemgået en hysterektomi, eller som har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).
14. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (samtidig brug af 2 præventionsmetoder) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer og i 90 dage efter afslutning af terapien.
15. Patienten kan og er villig til at give informeret samtykke.
16. Evne til forståelse og villighed til opfølgende besøg.

Ekskluderingskriterier:

1. Eksisterende leversygdomme (dvs. skrumpelever, kronisk hepatitis B eller C, ikke-alkoholisk steatohepatitis og skleroserende cholangitis osv.)
2. Kendt positiv for HIV
3. Patienter tidligere behandlet med bevacizumab.
4. NYHA klasse III-IV hjertesvigt, myokardieinfarkt <6 måneder før studiestart og/eller alvorlig arytmi, der kræver antiarytmisk behandling
5. Patienter, der samtidig får behandling mod kræft (kemoterapi, undersøgelsesmidler, immunterapi, endokrin terapi eller Optune®...)
6. Patienter med enhver anden alvorlig og/eller ukontrolleret samtidig sygdom, der påvirker det kardiovaskulære system, lever, nyrer, hæmatopoietiske system eller andet, som undersøgeren anser for at være klinisk vigtig, og som kan være uforenelig med patientens deltagelse i dette forsøg eller sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer/ resultater eller kompromittere overholdelse af protokollen.
7. Gravide eller ammende kvinder.
8. Patienter ude af stand til at sluge piller.
9. Patienter, der er allergiske over for MR-kontrastmiddel eller ikke er i stand til at gennemgå MR af anden grund.
10. Patienter, der ikke kan give informeret samtykke.
11. Patienter på EIAD'er er ikke kvalificerede, medmindre det antiepileptiske lægemiddel sikkert kan nedtrappes og seponeres før C1D1.