Studio di Crenolanib nel glioblastoma ricorrente/refrattario con amplificazione genica PDGFRA

Criterio di inclusione:

1. Pazienti (maschi o femmine) di età ≥ 18 anni.
2. Glioblastoma o gliosarcoma confermato istopatologicamente (grado IV dell'OMS) confermato dallo screening del tessuto patologico locale.
3. Evidenza radiologica della prima recidiva dopo il trattamento iniziale (inclusi intervento chirurgico, radioterapia e temozolomide) o tumore refrattario al trattamento iniziale senza trattamento successivo nel glioblastoma o nel gliosarcoma (grado IV dell'OMS). La trasformazione da un glioma di grado inferiore precedentemente trattato con radiazioni e/o temozolomide a glioblastoma sarà considerata la prima recidiva ai fini di questo studio
4. Tessuto tumorale disponibile dalla diagnosi originale e/o dalla recidiva; un minimo di 1 blocco di tessuto tumorale archiviato in FFPE (preferito) o un minimo di 20 vetrini non colorati in FFPE dalla biopsia o resezione iniziale e/o più recente prima della registrazione. Si raccomanda che sia presente almeno 1 cm^2 di tessuto composto principalmente (definito come maggiore dell'85%) da tumore.
5. Amplificazione PDGFRA confermata nel tessuto tumorale al momento della diagnosi o al momento della recidiva. La conferma centrale dell'amplificazione di PDGFRA sarà eseguita da FISH in un laboratorio certificato CLIA (ProPath). La quantificazione del segnale sarà utilizzata per generare un rapporto PDGFRA/centromero 4. I rapporti tra PDGFRA e Centromero 4 saranno interpretati come segue: da 1,8 a 2,2, borderline per l'amplificazione; da 2,2 a 5,0, amplificazione di basso livello; e maggiore di 5.0 o segnali raggruppati che sono troppo numerosi per essere contati sarebbero considerati altamente amplificati. I campioni tumorali con rapporti PDGFRA/Centromero 4 di 2,2 o superiori saranno considerati amplificati e quindi idonei per questo studio. Per i pazienti con test CLIA locale che dimostrano l'amplificazione di PDGFRA mediante Next Generation Sequencing (Foundation Medicine, CMS400), non sarà richiesto il test centrale.

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità d'organo al basale come definito di seguito:

   • Adeguata funzionalità epatica (entro 7 giorni dall'inizio di crenolanib), come determinato da:

   • ALT sierica, AST ≤ 2 × ULN
   • Bilirubina totale sierica normale (limiti inferiore e superiore del laboratorio locale)
   • Funzionalità renale adeguata valutata da: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
7. KPS ≥ 60
8. Recupero (ritornato al grado ≤ 1 secondo CTCAE v4.03) da tossicità correlata al trattamento precedente.
9. Devono essere trascorse almeno 3 settimane dall'ultima assunzione del precedente trattamento chemioterapico standard.
10. Devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'ultima dose di nitrosouree.
11. Devono essere trascorse almeno 5 emivite dell'ultima dose dell'agente sperimentale prima di C1D1.
12. Più di 12 settimane dal completamento della chemioradioterapia, a meno che non siano soddisfatti i criteri RANO per la progressione precoce entro 12 settimane dalla chemioradioterapia (vedere 18.1)
13. Le donne in età fertile non gravide e che non allattano devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni dall'inizio di crenolanib ("Donne in età fertile" è definita come una donna matura sessualmente attiva che non è stata sottoposta a isterectomia o che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).
14. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (uso simultaneo di 2 metodi di controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 90 giorni dopo il completamento della terapia.
15. Paziente in grado e disposto a fornire il consenso informato.
16. Capacità di comprensione e disponibilità a visite di controllo.

Criteri di esclusione:

1. Malattie epatiche preesistenti (ad es. cirrosi, epatite cronica B o C, steatoepatite non alcolica e colangite sclerosante, ecc.)
2. Noto positivo per l'HIV
3. Pazienti precedentemente trattati con bevacizumab.
4. Insufficienza cardiaca di classe NYHA III-IV, infarto del miocardio <6 mesi prima dell'ingresso nello studio e/o aritmia grave che richiede una terapia antiaritmica
5. Pazienti che ricevono un trattamento antitumorale concomitante (chemioterapia, agenti sperimentali, immunoterapia, terapia endocrina o Optune®...)
6. Pazienti con qualsiasi altra malattia concomitante grave e/o incontrollata che colpisce il sistema cardiovascolare, il fegato, i reni, il sistema ematopoietico o altro considerato clinicamente importante dallo sperimentatore e che potrebbe essere incompatibile con la partecipazione del paziente a questo studio o potrebbe interferire con le procedure dello studio/ risultati o compromettere la conformità al protocollo.
7. Donne incinte o che allattano.
8. Pazienti incapaci di deglutire le pillole.
9. Pazienti allergici al mezzo di contrasto per risonanza magnetica o impossibilitati a sottoporsi a risonanza magnetica per qualsiasi altro motivo.
10. Pazienti impossibilitati a fornire il consenso informato.
11. I pazienti in terapia con EIAD non sono idonei, a meno che il farmaco antiepilettico non possa essere ridotto gradualmente e interrotto in modo sicuro prima di C1D1.