Badanie krenolanibu w nawracającym/opornym glejaku wielopostaciowym z amplifikacją genu PDGFRA

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci (mężczyźni lub kobiety) w wieku ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histopatologicznie glejak wielopostaciowy lub glejak mięsak (stopień IV wg WHO) potwierdzony miejscowym badaniem patologicznym tkanek.
3. Dowody radiologiczne pierwszego nawrotu po początkowym leczeniu (w tym chirurgii, radioterapii i temozolomidzie) lub guz oporny na początkowe leczenie bez późniejszego leczenia w przypadku glejaka wielopostaciowego lub glejakomięsaka (stopień IV wg WHO). Transformacja z glejaka niższego stopnia wcześniej leczonego promieniowaniem i/lub temozolomidem do glejaka wielopostaciowego zostanie uznana za pierwszy nawrót na potrzeby tego badania
4. Tkanka guza dostępna od pierwotnej diagnozy i/lub wznowy; co najmniej 1 archiwalny bloczek tkanki guza FFPE (preferowany) lub co najmniej 20 niebarwionych preparatów FFPE z początkowej i/lub ostatniej biopsji lub resekcji przedrejestracyjnej. Zaleca się obecność co najmniej 1 cm^2 tkanki składającej się głównie (zdefiniowanej jako ponad 85%) z guza.
5. Potwierdzona amplifikacja PDGFRA w tkance guza w momencie rozpoznania lub w momencie nawrotu. Centralne potwierdzenie amplifikacji PDGFRA zostanie przeprowadzone przez FISH w laboratorium certyfikowanym przez CLIA (ProPath). Oznaczenie ilościowe sygnału zostanie wykorzystane do wygenerowania stosunku PDGFRA/centromer 4. Stosunki PDGFRA do centromeru 4 będą interpretowane następująco: 1,8 do 2,2, granica amplifikacji; 2,2 do 5,0, wzmocnienie niskiego poziomu; i większe niż 5,0 lub zgrupowane sygnały, które są zbyt liczne, aby je policzyć, byłyby uważane za wysoce wzmocnione. Próbki guza ze stosunkiem PDGFRA do centromeru 4 wynoszącym 2,2 lub wyższym zostaną uznane za zamplifikowane i dlatego kwalifikują się do tego badania. W przypadku pacjentów z lokalnymi testami CLIA wykazującymi amplifikację PDGFRA metodą sekwencjonowania nowej generacji (Foundation Medicine, CMS400), centralne testy nie będą wymagane.

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią wyjściową czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   • Odpowiednia czynność wątroby (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia stosowania krenolanibu), stwierdzona na podstawie:

   • AlAT, AspAT w surowicy ≤ 2 × GGN
   • Normalna całkowita bilirubina w surowicy (dolna i górna granica lokalnego laboratorium)
   • Odpowiednia czynność nerek oceniana na podstawie: stężenia kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN
7. KPS ≥ 60
8. Wyzdrowienie (powrót do stopnia ≤ 1 zgodnie z CTCAE v4.03) po wcześniejszej toksyczności związanej z leczeniem.
9. Od ostatniego przyjęcia wcześniejszej standardowej chemioterapii muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie.
10. Od ostatniej dawki nitrozomocznika musi upłynąć co najmniej 6 tygodni.
11. Przed wystąpieniem C1D1 musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania ostatniej dawki badanego środka.
12. Ponad 12 tygodni od zakończenia chemioradioterapii, chyba że spełnione są kryteria RANO dotyczące wczesnej progresji w ciągu 12 tygodni od chemioradioterapii (patrz 18.1)
13. Kobiety w wieku rozrodczym niebędące w ciąży i nie karmiące piersią muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni od rozpoczęcia stosowania krenolanibu („Kobieta w wieku rozrodczym” jest zdefiniowana jako dojrzała kobieta aktywna seksualnie, która nie przeszła histerektomii lub która miała miesiączkę w dowolnym czasie w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).
14. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (jednoczesne stosowanie 2 metod antykoncepcji) przed włączeniem do badania, w czasie trwania udziału w badaniu i przez 90 dni po zakończeniu leczenia.
15. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia świadomej zgody.
16. Zdolność zrozumienia i gotowość do wizyt kontrolnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Istniejące wcześniej choroby wątroby (tj. marskość, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby i stwardniające zapalenie dróg żółciowych itp.)
2. Znany pozytywny wynik na obecność wirusa HIV
3. Pacjenci leczeni wcześniej bewacyzumabem.
4. niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA, zawał mięśnia sercowego <6 miesięcy przed włączeniem do badania i/lub poważne zaburzenia rytmu wymagające leczenia antyarytmicznego
5. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, leki badane, immunoterapia, hormonoterapia lub Optune®…)
6. Pacjenci z jakąkolwiek inną ciężką i/lub niekontrolowaną współistniejącą chorobą wpływającą na układ sercowo-naczyniowy, wątrobę, nerki, układ krwiotwórczy lub inną uznaną przez badacza za klinicznie ważną i która mogłaby być nie do pogodzenia z udziałem pacjenta w tym badaniu lub prawdopodobnie kolidowałaby z procedurami badania/ wyników lub zagrozić zgodności z protokołem.
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
8. Pacjenci nie mogą połykać tabletek.
9. Pacjenci uczuleni na środek kontrastowy MRI lub niezdolni do poddania się MRI z jakiegokolwiek innego powodu.
10. Pacjenci niezdolni do wyrażenia świadomej zgody.
11. Pacjenci stosujący EIAD nie kwalifikują się, chyba że można bezpiecznie zmniejszyć dawkę leku przeciwpadaczkowego i odstawić go przed C1D1.