Estudo de Crenolanibe em Glioblastoma Recorrente/Refratário com Amplificação do Gene PDGFRA

Critério de inclusão:

1. Pacientes (masculino ou feminino) ≥ 18 anos de idade.
2. Glioblastoma ou gliosarcoma confirmado histopatologicamente (OMS Grau IV) confirmado por triagem de tecido patológico local.
3. Evidência radiológica da primeira recorrência após o tratamento inicial (incluindo cirurgia, radiação e temozolomida) ou tumor refratário ao tratamento inicial sem tratamento subsequente em glioblastoma ou gliossarcoma (OMS Grau IV). A transformação de um glioma de grau inferior previamente tratado com radiação e/ou temozolomida em glioblastoma será considerada a primeira recorrência para o propósito deste estudo
4. Tecido tumoral disponível a partir do diagnóstico original e/ou recorrência; um mínimo de 1 bloco de tecido tumoral de arquivo FFPE (preferencial) ou um mínimo de 20 lâminas não coradas FFPE da biópsia ou ressecção pré-registro inicial e/ou mais recente. Recomenda-se que pelo menos 1 cm^2 de tecido composto principalmente (definido como maior que 85%) de tumor esteja presente.
5. Amplificação confirmada de PDGFRA no tecido tumoral no momento do diagnóstico ou no momento da recorrência. A confirmação central da amplificação PDGFRA será realizada pela FISH em laboratório certificado pela CLIA (ProPath). A quantificação do sinal será usada para gerar uma relação PDGFRA/centrômero 4. As proporções de PDGFRA para centrômero 4 serão interpretadas da seguinte forma: 1,8 a 2,2, limite para amplificação; 2,2 a 5,0, amplificação de baixo nível; e maior que 5,0 ou sinais agrupados que são muito numerosos para serem contados seriam considerados altamente amplificados. Amostras de tumor com proporções de PDGFRA para centrômero 4 de 2,2 ou superior serão consideradas amplificadas e, portanto, elegíveis para este estudo. Para pacientes com teste CLIA local demonstrando amplificação PDGFRA por sequenciamento de próxima geração (Foundation Medicine, CMS400), o teste central não será necessário.

6. Os pacientes devem ter função orgânica adequada no início do estudo, conforme definido abaixo:

   • Função hepática adequada (dentro de 7 dias após o início do crenolanibe), conforme determinado por:

   • ALT sérica, AST ≤ 2 × LSN
   • Bilirrubina total sérica normal (limites inferior e superior do laboratório local)
   • Função renal adequada avaliada por: creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
7. KPS ≥ 60
8. Recuperado (retornou para ≤ grau 1 conforme CTCAE v4.03) de toxicidade relacionada ao tratamento anterior.
9. Um mínimo de 3 semanas deve ter decorrido desde a última ingestão do tratamento quimioterápico padrão anterior.
10. Deve ter decorrido um mínimo de 6 semanas desde a última dose de nitrosouréias.
11. Um mínimo de 5 meias-vidas da última dose do agente experimental deve ter decorrido antes de C1D1.
12. Mais de 12 semanas após o término da quimiorradiação, a menos que os critérios RANO para progressão precoce dentro de 12 semanas após a quimiorradiação sejam atendidos (consulte 18.1)
13. As mulheres não grávidas e não lactantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias após o início do crenolanibe ("Mulheres com potencial para engravidar" é definida como uma mulher madura sexualmente ativa que não foi submetida a uma histerectomia ou que foi teve menstruação a qualquer momento nos últimos 24 meses consecutivos).
14. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (uso simultâneo de 2 métodos de controle de natalidade) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 90 dias após o término da terapia.
15. Paciente capaz e disposto a fornecer consentimento informado.
16. Capacidade de compreensão e disposição para visitas de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Doenças hepáticas pré-existentes (ou seja, cirrose, hepatite crônica B ou C, esteato-hepatite não alcoólica e colangite esclerosante, etc.)
2. Conhecido positivo para HIV
3. Pacientes previamente tratados com bevacizumabe.
4. Insuficiência cardíaca Classe III-IV da NYHA, infarto do miocárdio <6 meses antes da entrada no estudo e/ou arritmia grave que requer terapia antiarrítmica
5. Pacientes recebendo tratamento anticancerígeno concomitante (quimioterapia, agentes em investigação, imunoterapia, terapia endócrina ou Optune®…)
6. Pacientes com qualquer outra doença concomitante grave e/ou não controlada que afete o sistema cardiovascular, fígado, rins, sistema hematopoiético ou outra considerada clinicamente importante pelo investigador e que possa ser incompatível com a participação do paciente neste estudo ou provavelmente interferiria nos procedimentos do estudo/ resultados ou comprometer o cumprimento do protocolo.
7. Mulheres grávidas ou lactantes.
8. Pacientes incapazes de engolir comprimidos.
9. Pacientes alérgicos ao meio de contraste para ressonância magnética ou incapazes de realizar ressonância magnética por qualquer outro motivo.
10. Pacientes incapazes de fornecer consentimento informado.
11. Os pacientes em EIADs não são elegíveis, a menos que o medicamento antiepiléptico possa ser reduzido e descontinuado com segurança antes de C1D1.