Hodnocení bezpečnosti a aktivity protilátky anti-PDL1 (DURVALUMAB) v kombinaci s CSF-1R TKI (PEXIDARTINIB) u pacientů s metastatickým/pokročilým karcinomem pankreatu nebo kolorektálního karcinomu (MEDIPLEX)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době informovaného podpisu souhlasu
• Histologicky prokázaný adenokarcinom slinivky břišní nebo kolorektální, v pokročilém nebo metastatickém stádiu
• Předchozí léčba metastatického/pokročilého onemocnění. U PDAC léčba alespoň jednou předchozí linií chemoterapie. U CRC léčba alespoň jednou předchozí linií terapie.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru v parafínových blocích (výhodně) nebo alespoň 20 nebarvených sklíček nebo čerstvé biopsie nádoru* před C1D1 s přidruženou patologickou zprávou. *: Pokud není dostupný archivní materiál, musí být po souhlasu pacienta provedena biopsie nádoru.
• Rozšířená část: pacienti, kteří mají být zařazeni do této části studie, by měli mít biopsiibilní onemocnění (tj. alespoň jednu lézi o průměru alespoň 10 mm, viditelnou lékařským zobrazením a přístupnou perkutánnímu nebo endoskopickému odběru vzorků)
• Alespoň jedna měřitelná léze podle RECIST 1.1
• ECOG PS 0-1
• Royal Marsden skóre 0 nebo 1
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována níže, na základě lékařských záznamů a podle laboratorních testů provedených do 72 hodin před C1D1 (hemoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109 L; Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l, sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN a CL > 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo MDRD pro pacienty starší 65 let (Příloha 7 – Výpočet clearance kreatininu), AST a ALT ≤ ULN, sérový bilirubin ≤ ULN (při absenci Gilbertova syndromu), INR nebo PT ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je INR/PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií, aPTT ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií, hladiny draslíku, hořčíku a vápníku v séru (vysoké nebo nízké) ≤ 1. stupeň
• Minimální vymývací období pro předchozí léčbu (minimální čas potřebný od předchozí léčby a C1D1 této studie): Chemoterapie, imunoterapie nebo radiační terapie > 14 dní; Imunosupresivní medikace > 28 dní, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu; Živá atenuovaná vakcinace > 30 dní; Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 > 14 dní; Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie (s výjimkou resekce rakoviny kůže a screeningové biopsie nádoru) nebo významné traumatické poranění > 14 dní (rána se musí zhojit).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před C1D1 a musí souhlasit s použitím 2 účinných forem antikoncepce od okamžiku negativního těhotenského testu až do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mezi účinné formy antikoncepce patří abstinence, hormonální antikoncepce ve spojení s bariérovou metodou nebo metoda s dvojitou bariérou. Ženy, které nemohou otěhotnět, mohou být zařazeny, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Plodní muži musí souhlasit s používáním účinných metod antikoncepce během studie a po dobu až 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Pacient by měl porozumět, podepsat a datovat písemný dobrovolný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv procedur specifických pro protokol. Pacient by měl být schopen a ochoten dodržovat studijní návštěvy a postupy podle protokolu.
• Pacienti musí být hrazeni zdravotní pojišťovnou.

Kritéria vyloučení:

• Rakovinové onemocnění považované za léčitelné chirurgickým zákrokem nebo radioterapií.
• Předchozí léčba specifickými inhibitory CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 a/nebo PD-L1
• Přetrvávající významné toxicity související s předchozí léčbou, tj. AE ≥ 2. stupně podle CTCAE V4 kromě alopecie a biologických hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
• Anamnéza jakékoli předchozí imunitně podmíněné nežádoucí příhody (irAE) stupně ≥3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického přípravku,
• Neschopnost užívat perorální léky (tj. spolknout tobolky pexidartinibu) nebo výrazná nauzea a zvracení, malabsorpce, externí biliární zkrat nebo významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci perorální medikace.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo pomocnou látku nebo jinou humanizovanou monoklonální protilátku (anamnéza hypersenzitivní reakce na cetuximab je povolena, ale pacient by měl být pečlivě sledován kvůli reakci související s infuzí)
• Symptomatické nebo aktivní leptomeningeální nebo parenchymální mozkové metastázy. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami (buď chirurgicky, radioterapií nebo radiochirurgií) mohou být zařazeni, pokud jsou stabilní, bez steroidů, na zobrazovacím vyšetření a klinicky po dobu alespoň 4 týdnů.
• Aktivní nebo předchozí onemocnění/lékařské stavy uvedené níže: Zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let s výjimkou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce suplementace štítné žlázy a pacientů s diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínu. POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny; Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fredericia's Correction; Klinicky významné srdeční onemocnění nebo městnavé srdeční selhání > třída 2 New York Heart Association (NYHA). Pacienti nesmějí mít nestabilní anginu pectoris (klidové anginy pectoris) nebo nově vzniklou anginu pectoris během posledních 3 měsíců nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců; zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida); Primární imunodeficience; Alogenní transplantace orgánů; Známá klinická diagnóza tuberkulózy; Jakékoli nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, aktivní peptický vřed nebo gastritida, aktivní krvácivá diatéza včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické hepatitidy B, hepatitidy C nebo lidské imunodeficience virus (HIV); Jakékoli psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas; Aktivní sekundární malignita, pokud se neočekává, že by malignita narušovala hodnocení bezpečnosti a není schválena zadavatelem. Příklady posledně jmenovaného zahrnují bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, in situ karcinom děložního čípku a izolované zvýšení prostatického specifického antigenu. Pacienti s kompletně léčenou předchozí malignitou a bez známek onemocnění po dobu ≥ 2 let jsou způsobilí; hepatobiliární onemocnění včetně onemocnění žlučových cest, autoimunitní hepatitida, zánět, fibróza, cirhóza jater způsobená virovými, alkoholovými nebo genetickými příčinami. Gilbertova choroba je povolena, pokud je celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN.
• Potřeba následujících doprovodných léků/intervencí, které nejsou povoleny během období studijní léčby: Jakákoli výzkumná protinádorová terapie jiná než terapie specifikované protokolem; Jakákoli souběžná chemoterapie, radioterapie (kromě paliativní radioterapie na necílové lézi po projednání se zadavatelem), imunoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny, jiná, než jaká je uvedena v protokolu; Imunosupresivní léky včetně, ale bez omezení, systémových kortikosteroidů v dávkách přesahujících 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu, metotrexátu, azathioprinu a blokátorů TNF-a. Použití imunosupresivních léků pro zvládání nežádoucích účinků souvisejících s hodnoceným produktem nebo u subjektů s alergiemi na kontrast je přijatelné; Živé atenuované vakcíny; Silné inhibitory a induktory CYP3A4; Velký chirurgický zákrok
• Těhotné nebo kojící pacientky.