Anti-PDL1-vasta-aineen (DURVALUMAB) turvallisuuden ja aktiivisuuden arviointi yhdistettynä CSF-1R TKI:n (PEXIDARTINIB) kanssa potilailla, joilla on metastaattinen/edennyt haima- tai paksusuolensyöpä (MEDIPLEX)

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- tai naispotilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita ilmoittavan suostumuksen allekirjoitushetkellä
• Histologisesti todistettu haiman tai kolorektaalisen adenokarsinooma pitkälle edenneessä tai metastaattisessa vaiheessa
• Metastaattisen/edenneen taudin aikaisempi hoito. PDAC:lle hoito vähintään yhdellä aikaisemmalla kemoterapialinjalla. CRC:ssä hoito vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla.
• Edustavan kasvainnäytteen saatavuus parafiinilohkoissa (suositeltavana) tai vähintään 20 värjäämätöntä objektilasia tai tuore kasvainbiopsia* ennen C1D1:tä ja siihen liittyvä patologiaraportti. *: Jos arkistomateriaalia ei ole saatavilla, kasvainbiopsia on suoritettava potilaan suostumuksella.
• Laajennusosa: potilailla, jotka otetaan mukaan tähän tutkimuksen osaan, tulee olla biopsioitavissa oleva sairaus (eli vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on vähintään 10 mm, näkyvä lääketieteellisellä kuvantamisella ja joka on saatavilla perkutaaniseen tai endoskooppiseen näytteenottoon)
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:n mukaan
• ECOG PS 0-1
• Royal Marsden pisteet 0 tai 1
• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty lääketieteellisten asiakirjojen ja 72 tunnin sisällä ennen C1D1:tä tehtyjen laboratoriotestien mukaan (hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, verihiutaleet ≥ 100 x 100 L; Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja CL> 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla tai MDRD yli 65-vuotiaille potilaille (Liite 7 – Kreatiniinipuhdistumalaskenta), AST ja ALT ≤ ULN, seerumin bilirubiini ≤ ULN (jos Gilbertin oireyhtymää ei ole), INR tai PT ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin INR/PT tai PTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti, aPTT ≤ 1,5 × ULN ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen terapeuttisella alueella, seerumin kalium-, magnesium- ja kalsiumtasot (korkea tai matala) ≤ Grade 1
• Minimaalinen poistumisaika aikaisemmassa hoidossa (vähimmäisaika, joka vaaditaan aikaisemmasta hoidosta ja tämän tutkimuksen C1D1): Kemoterapia, immunoterapia tai sädehoito > 14 päivää; Immunosuppressiiviset lääkkeet > 28 päivää, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia; Elävä heikennetty rokotus > 30 päivää; Vahvat CYP3A4:n indusoijat tai estäjät > 14 päivää; Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia (pois lukien ihosyövän resektio ja seulontatuumoribiopsia) tai merkittävä traumaattinen vamma > 14 päivää (haavan on oltava parantunut).
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen C1D1:tä, ja heidän on suostuttava käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää negatiivisen raskaustestin tekemisestä 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymuotoja ovat raittius, hormonaalinen ehkäisy yhdessä estemenetelmän kanssa tai kaksoisestemenetelmä. Naiset, jotka eivät ole raskaana, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat joko kirurgisesti steriilejä tai ovat olleet postmenopausaalisessa ≥ 1 vuoden ajan.
• Hedelmällisten miesten on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja enintään 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
• Potilaan on ymmärrettävä, allekirjoitettava ja päivättävä kirjallinen vapaaehtoinen tietoinen suostumuslomake ennen protokollakohtaisten toimenpiteiden suorittamista. Potilaan tulee pystyä ja haluta noudattaa tutkimuskäyntejä ja menettelyjä protokollan mukaisesti.
• Potilailla on oltava sairausvakuutus.

Poissulkemiskriteerit:

• Syöpäsairaus, jota pidetään parannettavissa leikkauksella tai sädehoidolla.
• Aikaisempi hoito spesifisillä CTLA-4-, CSF1-, CSF1-R-, PD-1- ja/tai PD-L1-estäjillä
• Jatkuvat merkittävät toksisuudet, jotka liittyvät aikaisempiin hoitoihin, eli ≥ asteen 2 AE CTCAE V4:n mukaan lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä biologisia arvoja
• Aiemmat ≥3 asteen immuuniperäiset haittatapahtumat (irAE) aiemman immunoterapian käytön aikana,
• Kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä (eli niellä Pexidartinib-kapseleita) tai huomattava pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, ulkoinen sapen shuntti tai merkittävä suolen resektio, joka estäisi suun kautta otettavan lääkkeen riittävän imeytymisen.
• Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai apuaineelle tai muulle humanisoidulle monoklonaaliselle vasta-aineelle (aiempi yliherkkyysreaktio setuksimabille on sallittu, mutta potilasta tulee seurata tarkasti infuusioon liittyvien reaktioiden varalta)
• Oireet tai aktiiviset leptomeningeaaliset tai parenkymaaliset aivometastaasit. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaaseja (joko leikkauksella, sädehoidolla tai radiokirurgialla), voidaan ottaa mukaan, jos he ovat vakaat, ilman steroideja, kuvantamisen ja kliinisesti vähintään 4 viikon ajan.
• Alla lueteltu aktiivinen tai aiempi sairaus/sairaus/sairaus: Dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden ajalta, paitsi autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhasen lisäravinteita ja tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavia potilaita, jotka saavat vakaata insuliiniannosta. HUOMAA: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Frederician korjauksella; Kliinisesti merkittävä sydänsairaus tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > New York Heart Associationin (NYHA) luokka 2. Potilailla ei saa olla epästabiilia angina pectoris-toimintaa (anginaalisia oireita levossa) tai uutta anginaa viimeisen 3 kuukauden aikana tai sydäninfarktia viimeisten 6 kuukauden aikana; Tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus); Primaarinen immuunipuutos; Allogeeninen elinsiirto; Tuberkuloosin tunnettu kliininen diagnoosi; Mikä tahansa hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien henkilöt, joilla tiedetään olevan merkkejä akuutista tai kroonisesta hepatiitti B:stä, hepatiitti C:stä tai ihmisen immuunivajauksesta virus (HIV); Kaikki psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus; Aktiivinen sekundaarinen maligniteetti, paitsi jos pahanlaatuisen kasvaimen ei odoteta häiritsevän turvallisuuden arviointia ja jos toimeksiantaja on hyväksynyt sen. Esimerkkejä jälkimmäisistä ovat ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan in situ karsinooma ja eristetty eturauhasspesifisen antigeenin nousu. Potilaat, joilla on täysin hoidettu pahanlaatuinen kasvain ja joilla ei ole merkkejä sairaudesta ≥ 2 vuoteen, ovat kelpoisia. hepatobiliaariset sairaudet, mukaan lukien sappiteiden sairaudet, autoimmuunihepatiitti, tulehdus, fibroosi, viruksen, alkoholin tai geneettisten syiden aiheuttama maksakirroosi. Gilbertin tauti on sallittu, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 1,5 × ULN.
• Seuraavien samanaikaisten lääkkeiden/interventioiden tarve, jotka eivät ole sallittuja tutkimushoitojakson aikana: Mikä tahansa tutkittava syövän vastainen hoito, lukuun ottamatta tutkimussuunnitelman mukaisia ​​hoitoja; Mikä tahansa samanaikainen kemoterapia, sädehoito (paitsi palliatiivinen sädehoito ei-kohdeleesion yhteydessä sponsorin kanssa käydyn keskustelun jälkeen), immunoterapia, biologinen tai hormonaalinen hoito syövän hoitoon, muu kuin protokollassa mainittu; Immunosuppressiiviset lääkkeet, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, systeemiset kortikosteroidit annoksina, jotka ylittävät 10 mg/d prednisonia tai vastaavaa, metotreksaattia, atsatiopriinia ja TNF-α-salpaajat. Immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tutkimustuotteisiin liittyvien haittavaikutusten hoitoon tai potilailla, joilla on varjoaineallergia, on hyväksyttävää. Elävät heikennetyt rokotteet; Vahvat CYP3A4:n estäjät ja indusoijat; Iso leikkaus
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat.