Bewertung der Sicherheit und Aktivität eines Anti-PDL1-Antikörpers (DURVALUMAB) in Kombination mit CSF-1R-TKI (PEXIDARTINIB) bei Patienten mit metastasiertem/fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsen- oder Darmkrebs (MEDIPLEX)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung
• Histologisch nachgewiesenes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse oder des Dickdarms im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium
• Vorherige Therapie der metastasierten/fortgeschrittenen Erkrankung. Bei PDAC Behandlung mit mindestens einer vorangegangenen Chemotherapie. Bei CRC Behandlung mit mindestens einer vorangegangenen Therapielinie.
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe in Paraffinblöcken (bevorzugt) oder mindestens 20 ungefärbte Schnitte oder eine frische Tumorbiopsie* vor C1D1 mit einem zugehörigen Pathologiebericht. *: Wenn kein Archivmaterial vorhanden ist, muss nach Zustimmung des Patienten eine Tumorbiopsie durchgeführt werden.
• Verlängerungsteil: Patienten, die in diesen Teil der Studie aufgenommen werden sollen, sollten eine biopsierbare Erkrankung haben (d. h. mindestens eine Läsion mit einem Durchmesser von mindestens 10 mm, sichtbar durch medizinische Bildgebung und zugänglich für eine perkutane oder endoskopische Probenahme).
• Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• ECOG-PS 0-1
• Royal-Marsden-Score von 0 oder 1
• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert, basierend auf Krankenakten und gemäß Labortests, die innerhalb von 72 Stunden vor C1D1 durchgeführt wurden (Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/ L, Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l, Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN und CL > 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder MDRD für Patienten über 65 Jahre (Anhang 7 – Berechnung der Kreatinin-Clearance), AST und ALT ≤ ULN, Serumbilirubin ≤ ULN (ohne Gilbert-Syndrom), INR oder PT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange INR/PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt, aPTT ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt, Kalium-, Magnesium- und Kalziumspiegel im Serum (hoch oder niedrig) ≤ Grad 1
• Minimale Wash-out-Periode für vorherige Behandlung (minimaler Zeitbedarf von vorheriger Behandlung und C1D1 dieser Studie): Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie > 14 Tage; Immunsuppressive Medikation > 28 Tage, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison oder ein äquivalentes Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen; Attenuierte Lebendimpfung > 30 Tage; Starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren > 14 Tage; Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie (ausgenommen Hautkrebsresektion und Screening-Tumorbiopsie) oder signifikante traumatische Verletzung > 14 Tage (die Wunde muss verheilt sein).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, 2 wirksame Formen der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Zu den wirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, hormonelle Verhütung in Verbindung mit einer Barrieremethode oder eine doppelte Barrieremethode. Frauen im gebärfähigen Alter können eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Fruchtbare Männer müssen zustimmen, während der Studie und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Der Patient sollte die schriftliche freiwillige Einverständniserklärung verstehen, unterschreiben und datieren, bevor protokollspezifische Verfahren durchgeführt werden. Der Patient sollte in der Lage und bereit sein, Studienbesuche und Verfahren gemäß dem Protokoll einzuhalten.
• Patienten müssen krankenversichert sein.

Ausschlusskriterien:

• Krebserkrankung, die durch Operation oder Strahlentherapie als heilbar gilt.
• Vorherige Therapie mit spezifischen CTLA-4-, CSF1-, CSF1-R-, PD-1- und/oder PD-L1-Inhibitoren
• Anhaltende signifikante Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, d. h. UE ≥ Grad 2 gemäß CTCAE V4, mit Ausnahme von Alopezie und biologischen Werten, die in den Einschlusskriterien definiert sind
• Vorgeschichte eines früheren immunvermittelten unerwünschten Ereignisses (irAE) Grad ≥3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum,
• Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen (d. h. Pexidartinib-Kapseln zu schlucken) oder erhebliche Übelkeit und Erbrechen, Malabsorption, externer Gallengangs-Shunt oder signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Absorption der oralen Medikation ausschließen würden.
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder Hilfsstoff oder andere humanisierte monoklonale Antikörper (eine Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Cetuximab ist zulässig, aber der Patient sollte engmaschig auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden)
• Symptomatische oder aktive leptomeningeale oder parenchymale Hirnmetastasen. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (entweder durch Operation, Strahlentherapie oder Radiochirurgie) können aufgenommen werden, wenn sie stabil, ohne Steroide, bei der Bildgebung und klinisch für mindestens 4 Wochen sind.
• Aktive oder Vorgeschichte/Krankheitsgeschichte/Krankheitszustand, die unten aufgeführt sind: Dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme von autoimmuner Hypothyreose unter einer stabilen Dosis einer Schilddrüsensupplementierung und Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulindosis. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen; Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fredericia-Korrektur; Klinisch signifikante Herzerkrankung oder dekompensierte Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA). Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate oder einen Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate haben; Entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa); Primäre Immunschwäche; Allogene Organtransplantation; Bekannte klinische Diagnose von Tuberkulose; Jede unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen von akuter oder chronischer Hepatitis B, Hepatitis C oder menschlicher Immunschwäche aufweisen Virus (HIV); Alle psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben; Aktive sekundäre Malignität, es sei denn, die Malignität beeinträchtigt voraussichtlich nicht die Bewertung der Sicherheit und ist vom Sponsor genehmigt. Beispiele für Letzteres sind Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Karzinome des Gebärmutterhalses und isolierte Erhöhungen des prostataspezifischen Antigens. Patienten mit einer vollständig behandelten früheren Malignität und ohne Anzeichen einer Erkrankung für ≥ 2 Jahre sind teilnahmeberechtigt; hepatobiliäre Erkrankungen, einschließlich Erkrankungen der Gallenwege, Autoimmunhepatitis, Entzündungen, Fibrose, Leberzirrhose, verursacht durch Viren, Alkohol oder genetische Gründe. Die Gilbert-Krankheit ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ist.
• Notwendigkeit der folgenden begleitenden Medikationen/Interventionen, die während des Studienbehandlungszeitraums nicht erlaubt sind: Jegliche andere Krebstherapie in der Untersuchung als die im Protokoll festgelegten Therapien; Jede gleichzeitige Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliative Strahlentherapie bei einer Nicht-Zielläsion nach Rücksprache mit dem Sponsor), Immuntherapie, biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung, außer den im Protokoll angegebenen; Immunsuppressive Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemische Kortikosteroide in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent, Methotrexat, Azathioprin und TNF-α-Blocker. Die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten zur Behandlung von UE im Zusammenhang mit Prüfpräparaten oder bei Patienten mit Kontrastmittelallergien ist akzeptabel; Attenuierte Lebendimpfstoffe; Starke Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4; Große Operation
• Schwangere oder stillende Patientinnen.