Valutazione della sicurezza e dell'attività di un anticorpo anti-PDL1 (DURVALUMAB) combinato con CSF-1R TKI (PEXIDARTINIB) in pazienti con tumori pancreatici o colorettali metastatici/avanzati (MEDIPLEX)

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento della firma del consenso informato
• Adenocarcinoma istologicamente provato del pancreas o del colon-retto, in fase avanzata o metastatica
• Terapia precedente per la malattia metastatica/avanzata. Per PDAC, trattamento con almeno una precedente linea di chemioterapia. Per CRC, trattamento con almeno una precedente linea di terapia.
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo in blocchi di paraffina (preferito) o almeno 20 vetrini non colorati o una biopsia tumorale fresca* prima di C1D1 con un referto patologico associato. *: Se non è disponibile materiale d'archivio, una biopsia del tumore deve essere eseguita dopo il consenso del paziente.
• Parte di estensione: i pazienti da arruolare in questa parte dello studio devono avere una malattia biopsiabile (ovvero almeno una lesione con un diametro di almeno 10 mm, visibile mediante imaging medico e accessibile al campionamento percutaneo o endoscopico)
• Almeno una lesione misurabile secondo RECIST 1.1
• ECOG PS 0-1
• Punteggio Royal Marsden di 0 o 1
• Adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definita di seguito sulla base delle cartelle cliniche e in base ai test di laboratorio eseguiti entro 72 ore prima di C1D1 (emoglobina ≥ 10,0 g/dL, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/ L; conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L, creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN e CL>60 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o MDRD per i pazienti di età superiore a 65 anni (Appendice 7- Calcolo della clearance della creatinina), AST e ALT ≤ ULN, bilirubina sierica ≤ ULN (in assenza di sindrome di Gilbert), INR o PT ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché INR/PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, aPTT ≤ 1,5 × ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti, livelli sierici di potassio, magnesio e calcio (alti o bassi) ≤ Grado 1
• Periodo minimo di wash-out per il trattamento precedente (tempo minimo richiesto dal trattamento precedente e C1D1 di questo studio): Chemioterapia, immunoterapia o radioterapia > 14 giorni; Farmaci immunosoppressivi > 28 giorni, con l'eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente; Vaccinazione vivo attenuato > 30 giorni; Forti induttori o inibitori del CYP3A4 > 14 giorni; Procedura chirurgica maggiore, biopsia a cielo aperto (esclusa la resezione del cancro della pelle e la biopsia tumorale di screening) o lesione traumatica significativa > 14 giorni (la ferita deve essere guarita).
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima di C1D1 e devono accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del test di gravidanza negativo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le forme efficaci di contraccezione includono l'astinenza, il contraccettivo ormonale in combinazione con un metodo di barriera o un metodo a doppia barriera. Le donne in età non fertile possono essere incluse se sono chirurgicamente sterili o se sono in postmenopausa da ≥ 1 anno.
• Gli uomini fertili devono accettare di utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite durante lo studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato volontario scritto prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
• I pazienti devono essere coperti da un'assicurazione medica.

Criteri di esclusione:

• Malattia tumorale considerata curabile con la chirurgia o la radioterapia.
• Terapia precedente con inibitori specifici di CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 e/o PD-L1
• Tossicità significative persistenti correlate a trattamenti precedenti, ovvero eventi avversi di grado ≥ 2 secondo CTCAE V4 eccetto alopecia e valori biologici definiti nei criteri di inclusione
• Anamnesi di qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico,
• Incapacità di assumere farmaci per via orale (cioè di deglutire capsule di Pexidartinib) o nausea e vomito significativi, malassorbimento, shunt biliare esterno o resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di farmaci per via orale.
• Ipersensibilità al principio attivo o all'eccipiente o ad altri anticorpi monoclonali umanizzati (è consentita una storia di reazione di ipersensibilità al cetuximab, ma il paziente deve essere attentamente monitorato per la reazione correlata all'infusione)
• Metastasi cerebrali leptomeningee o parenchimali sintomatiche o attive. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (tramite intervento chirurgico, radioterapia o radiochirurgia) possono essere arruolati se stabili, senza steroidi, all'imaging e clinicamente, per almeno 4 settimane.
• Malattia attiva o precedente/storia di malattia/condizione medica elencate di seguito: Malattia autoimmune documentata negli ultimi 2 anni ad eccezione dell'ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di integrazione tiroidea e pazienti con diabete mellito di tipo 1 con una dose stabile di insulina. NOTA: i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi; Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia; Malattia cardiaca clinicamente significativa o insufficienza cardiaca congestizia > classe 2 secondo la New York Heart Association (NYHA). I ​​pazienti non devono avere angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi; Malattie infiammatorie intestinali (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa); Immunodeficienza primaria; Trapianto d'organo allogenico; Diagnosi clinica nota di tubercolosi; Qualsiasi malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica, epatite C o immunodeficienza umana virus (HIV); Eventuali malattie psichiatriche/situazioni sociali che limitino il rispetto dei requisiti di studio o compromettano la capacità del soggetto di prestare il consenso informato scritto; Tumore maligno secondario attivo a meno che non si preveda che il tumore maligno interferisca con la valutazione della sicurezza e sia approvato dallo sponsor. Esempi di quest'ultimo includono carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice e aumento isolato dell'antigene prostatico specifico. Sono ammissibili i pazienti con un precedente tumore maligno completamente trattato e nessuna evidenza di malattia per ≥ 2 anni; malattie epatobiliari comprese malattie delle vie biliari, epatite autoimmune, infiammazione, fibrosi, cirrosi epatica causata da fattori virali, alcolici o genetici. La malattia di Gilbert è consentita se la bilirubina totale è ≤ 1,5 × ULN.
• Necessità dei seguenti farmaci/interventi concomitanti non consentiti durante il periodo di trattamento dello studio: Qualsiasi terapia antitumorale sperimentale diversa dalle terapie specificate dal protocollo; Qualsiasi chemioterapia, radioterapia concomitante (eccetto la radioterapia palliativa su una lesione non target previa discussione con lo sponsor), immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro, diversa da quella indicata nel protocollo; Farmaci immunosoppressivi inclusi, ma non limitati a corticosteroidi sistemici a dosi superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente, metotrexato, azatioprina e bloccanti del TNF-α. L'uso di farmaci immunosoppressori per la gestione di eventi avversi correlati al prodotto sperimentale o in soggetti con allergie al mezzo di contrasto è accettabile; vaccini vivi attenuati; Forti inibitori e induttori di CYP3A4; Chirurgia maggiore
• Pazienti donne in gravidanza o in allattamento.