Evaluering af sikkerhed og aktivitet af et anti-PDL1-antistof (DURVALUMAB) kombineret med CSF-1R TKI (PEXIDARTINIB) hos patienter med metastatisk/avanceret pancreas- eller kolorektal cancer (MEDIPLEX)

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for underskrift af informeret samtykke
• Histologisk bevist adenokarcinom i bugspytkirtlen eller kolorektal, på det fremskredne eller metastatiske stadium
• Forudgående behandling for den metastatiske/avancerede sygdom. For PDAC, behandling med mindst én tidligere linje af kemoterapi. For CRC, behandling med mindst én tidligere behandlingslinje.
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve i paraffinblokke (foretrukket) eller mindst 20 ufarvede objektglas eller en frisk tumorbiopsi* før C1D1 med en tilhørende patologirapport. *: Hvis der ikke er tilgængeligt arkivmateriale, skal der udføres en tumorbiopsi efter patientens samtykke.
• Udvidelsesdel: Patienter, der skal optages i denne del af undersøgelsen, skal have biopsierbar sygdom (dvs. mindst én læsion med en diameter på mindst 10 mm, synlig ved medicinsk billeddannelse og tilgængelig for perkutan eller endoskopisk prøvetagning)
• Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1
• ECOG PS 0-1
• Royal Marsden score på 0 eller 1
• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor baseret på lægejournaler og i henhold til laboratorietest udført inden for 72 timer før C1D1 (hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL, absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, blodplader ≥ 109/100 x 100 x 100 L; Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L, serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN og CL>60 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault-formel eller MDRD for patienter over 65 år (bilag 7 - Kreatininclearanceberegning), ASAT og ALT ≤ ULN, serumbilirubin ≤ ULN (i fravær af Gilberts syndrom), INR eller PT ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe INR/PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, aPTT ≤. ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, serumkalium, magnesium og calciumniveauer (høje eller lave) ≤ Grad 1
• Minimal udvaskningsperiode for tidligere behandling (minimal tid, der kræves fra tidligere behandling og C1D1 i denne undersøgelse): Kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling > 14 dage; Immunsuppressiv medicin > 28 dage, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid; Levende svækket vaccination > 30 dage; Stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere > 14 dage; Større kirurgisk indgreb, åben biopsi (eksklusive hudkræftresektion og screeningtumorbiopsi) eller betydelig traumatisk skade > 14 dage (såret skal være helet).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før C1D1 og skal acceptere at bruge 2 effektive former for prævention fra tidspunktet for den negative graviditetstest op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Effektive former for prævention omfatter abstinens, hormonelle præventionsmidler i forbindelse med en barrieremetode eller en dobbeltbarrieremetode. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år.
• Fertile mænd skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og i op til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienten skal forstå, underskrive og datere den skriftlige frivillige informerede samtykkeformular forud for eventuelle protokolspecifikke procedurer, der udføres. Patienten skal være i stand til og villig til at overholde studiebesøg og procedurer i henhold til protokol.
• Patienter skal være dækket af en sygeforsikring.

Ekskluderingskriterier:

• Kræftsygdom anses for at kunne helbredes med kirurgi eller strålebehandling.
• Tidligere behandling med specifikke CTLA-4-, CSF1-, CSF1-R-, PD-1- og/eller PD-L1-hæmmere
• Vedvarende signifikant toksicitet relateret til tidligere behandlinger, dvs. ≥ Grad 2 AE i henhold til CTCAE V4 undtagen alopeci og biologiske værdier defineret i inklusionskriterier
• Anamnese med enhver tidligere grad ≥3 immunrelateret bivirkning (irAE), mens du har fået et tidligere immunterapimiddel,
• Manglende evne til at tage oral medicin (dvs. at sluge kapsler af Pexidartinib) eller betydelig kvalme og opkastning, malabsorption, ekstern galde-shunt eller betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af oral medicin.
• Overfølsomhed over for det aktive stof eller hjælpestof eller andet humaniseret monoklonalt antistof (en historie med overfølsomhedsreaktion over for cetuximab er tilladt, men patienten bør overvåges nøje for infusionsrelateret reaktion)
• Symptomatiske eller aktive leptomeningeale eller parenkymale hjernemetastaser. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser (enten ved kirurgi, strålebehandling eller strålekirurgi) kan indskrives, hvis de er stabile, uden steroider, på billeddiagnostik og klinisk i mindst 4 uger.
• Aktiv eller tidligere/sygdomshistorie/medicinsk tilstand anført nedenfor: Dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år undtagen autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis thyreoideatilskud og patienter med type 1 diabetes mellitus på en stabil dosis insulin. BEMÆRK: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket; Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) vha. Fredericias Korrektion; Klinisk signifikant hjertesygdom eller kongestiv hjerteinsufficiens > New York Heart Association (NYHA) klasse 2. Patienter må ikke have ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder; Inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa); Primær immundefekt; Allogen organtransplantation; Kendt klinisk diagnose af tuberkulose; Enhver ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser, herunder ethvert individ, der vides at have tegn på akut eller kronisk hepatitis B, hepatitis C eller human immundefekt virus (HIV); Enhver psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke; Aktiv sekundær malignitet, medmindre maligniteten ikke forventes at interferere med evalueringen af ​​sikkerheden og er godkendt af sponsoren. Eksempler på sidstnævnte omfatter basal- eller pladecellecarcinom i huden, in-situ carcinom i livmoderhalsen og isoleret forhøjelse af prostataspecifikt antigen. Patienter med en fuldstændig behandlet tidligere malignitet og ingen tegn på sygdom i ≥ 2 år er kvalificerede; lever- og galdesygdomme, herunder galdevejssygdomme, autoimmun hepatitis, inflammation, fibrose, skrumpelever forårsaget af virale, alkoholiske eller genetiske årsager. Gilberts sygdom er tilladt, hvis Total Bilirubin er ≤ 1,5 × ULN.
• Behov for følgende samtidige medikamenter/interventioner, som ikke er tilladt i undersøgelsesbehandlingsperioden: Enhver forsøgsbehandling mod kræft, bortset fra de protokolspecificerede terapier; Enhver samtidig kemoterapi, strålebehandling (undtagen palliativ strålebehandling på en ikke-mållæsion efter drøftelse med sponsoren), immunterapi, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling, bortset fra hvad der er angivet i protokollen; Immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, systemiske kortikosteroider i doser på over 10 mg/d af prednison eller tilsvarende, methotrexat, azathioprin og TNF-α-blokkere. Anvendelse af immunsuppressiv medicin til behandling af undersøgelsesproduktrelaterede bivirkninger eller hos personer med kontrastallergi er acceptabel; Levende svækkede vacciner; Stærke inhibitorer og inducere af CYP3A4; Større operation
• Gravide eller ammende kvindelige patienter.