Avaliação da segurança e atividade de um anticorpo anti-PDL1 (DURVALUMAB) combinado com CSF-1R TKI (PEXIDARTINIB) em pacientes com câncer pancreático ou colorretal metastático/avançado (MEDIPLEX)

Critério de inclusão:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado
• Adenocarcinoma histologicamente comprovado do pâncreas ou colorretal, em estágio avançado ou metastático
• Terapia prévia para a doença metastática/avançada. Para PDAC, tratamento com pelo menos uma linha anterior de quimioterapia. Para CRC, tratamento com pelo menos uma linha de terapia anterior.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa em blocos de parafina (preferencial) ou pelo menos 20 lâminas não coradas ou uma biópsia de tumor fresco* antes de C1D1 com um relatório de patologia associado. *: Se não houver material de arquivo disponível, uma biópsia do tumor deve ser realizada após o consentimento do paciente.
• Parte de extensão: os pacientes a serem incluídos nesta parte do estudo devem ter doença passível de biópsia (ou seja, pelo menos uma lesão com diâmetro de pelo menos 10 mm, visível por imagem médica e acessível a amostragem percutânea ou endoscópica)
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST 1.1
• ECOGPS 0-1
• Pontuação real de Marsden de 0 ou 1
• Função adequada de órgãos e medulas conforme definido abaixo com base em registros médicos e de acordo com testes laboratoriais realizados dentro de 72 horas antes de C1D1 (Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL, Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/ L; Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L, Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN e CL>60 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, ou MDRD para pacientes acima de 65 anos (Anexo 7- Cálculo do clearance de creatinina), AST e ALT ≤ LSN, bilirrubina sérica ≤ LSN (na ausência de síndrome de Gilbert), INR ou PT ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que INR/PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes, aPTT ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, Potássio sérico, magnésio e níveis de cálcio (altos ou baixos) ≤ Grau 1
• Período mínimo de wash-out para tratamento anterior (tempo mínimo necessário do tratamento anterior e C1D1 deste estudo): Quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia > 14 dias; Medicação imunossupressora > 28 dias, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente; Vacinação viva atenuada > 30 dias; Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 > 14 dias; Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta (excluindo ressecção de câncer de pele e biópsia de tumor de rastreamento) ou lesão traumática significativa > 14 dias (a ferida deve ter cicatrizado).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de C1D1 e devem concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do teste de gravidez negativo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Formas eficazes de contracepção incluem abstinência, contraceptivos hormonais em conjunto com um método de barreira ou um método de barreira dupla. Mulheres com potencial para não engravidar podem ser incluídas se forem cirurgicamente estéreis ou se estiverem na pós-menopausa por ≥ 1 ano.
• Os homens férteis devem concordar em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
• O paciente deve entender, assinar e datar o formulário de consentimento informado voluntário por escrito antes de qualquer procedimento específico do protocolo realizado. O paciente deve ser capaz e disposto a cumprir as visitas e procedimentos do estudo de acordo com o protocolo.
• Os pacientes devem estar cobertos por um seguro médico.

Critério de exclusão:

• Doença oncológica considerada curável com cirurgia ou radioterapia.
• Terapia anterior com inibidores específicos de CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 e/ou PD-L1
• Toxicidades significativas persistentes relacionadas a tratamentos anteriores, ou seja, ≥ Grau 2 AE de acordo com CTCAE V4, exceto alopecia e valores biológicos definidos nos critérios de inclusão
• Histórico de qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior,
• Incapacidade de tomar medicação oral (isto é, engolir cápsulas de pexidartinibe) ou náusea e vômito significativos, má absorção, derivação biliar externa ou ressecção intestinal significativa que impediria a absorção adequada da medicação oral.
• Hipersensibilidade à substância ativa ou excipiente ou outro anticorpo monoclonal humanizado (uma história de reação de hipersensibilidade ao cetuximabe é permitida, mas o paciente deve ser monitorado de perto para reação relacionada à infusão)
• Metástases cerebrais leptomeníngeas ou parenquimatosas sintomáticas ou ativas. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas (seja por cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia) podem ser inscritos se estáveis, sem esteróides, em exames de imagem e clinicamente, por pelo menos 4 semanas.
• Ativa ou prévia/histórico de doença/condição médica listada abaixo: Doença autoimune documentada nos últimos 2 anos, exceto para hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de suplementação de tireoide e pacientes com diabetes mellitus tipo 1 em uma dose estável de insulina. NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos; Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia; Doença cardíaca clinicamente significativa ou insuficiência cardíaca congestiva > classe 2 da New York Heart Association (NYHA). Doença inflamatória intestinal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa); Imunodeficiência primária; Transplante de órgão alogênico; Diagnóstico clínico conhecido de tuberculose; Qualquer doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, úlcera péptica ativa ou gastrite, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B aguda ou crônica, hepatite C ou imunodeficiência humana vírus (HIV); Qualquer doença psiquiátrica/situação social que limite a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometa a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito; Malignidade secundária ativa, a menos que não se espere que a malignidade interfira na avaliação de segurança e seja aprovada pelo patrocinador. Exemplos deste último incluem carcinoma de células basais ou escamosas da pele, carcinoma in situ do colo do útero e elevação isolada de antígeno específico da próstata. Pacientes com malignidade anterior totalmente tratada e sem evidência de doença por ≥ 2 anos são elegíveis; doenças hepatobiliares, incluindo doenças do trato biliar, hepatite autoimune, inflamação, fibrose, cirrose hepática causada por vírus, álcool ou razões genéticas. A doença de Gilbert é permitida se a bilirrubina total for ≤ 1,5 × LSN.
• Necessidade das seguintes medicações/intervenções concomitantes não permitidas durante o período de tratamento do estudo: Qualquer terapia anticancerígena investigativa diferente das terapias especificadas no protocolo; Qualquer quimioterapia concomitante, radioterapia (exceto radioterapia paliativa em uma lesão não-alvo após discussão com o patrocinador), imunoterapia, terapia biológica ou hormonal para tratamento de câncer, além de qualquer outra declarada no protocolo; Medicamentos imunossupressores incluindo, entre outros, corticosteroides sistêmicos em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente, metotrexato, azatioprina e bloqueadores de TNF-α. O uso de medicamentos imunossupressores para o manejo de EAs relacionados a produtos em investigação ou em indivíduos com alergias ao contraste é aceitável; Vacinas vivas atenuadas; Inibidores e indutores fortes de CYP3A4; cirurgia de grande porte
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.