Ocena bezpieczeństwa i aktywności przeciwciała anty-PDL1 (DURVALUMAB) w skojarzeniu z TKI CSF-1R (PEXIDARTINIB) u pacjentów z rakiem trzustki lub jelita grubego z przerzutami/zaawansowanym rakiem (MEDIPLEX)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak trzustki lub jelita grubego, w stadium zaawansowanym lub z przerzutami
• Wcześniejsza terapia choroby przerzutowej/zaawansowanej. W przypadku PDAC leczenie co najmniej jedną wcześniejszą linią chemioterapii. W przypadku CRC leczenie co najmniej jedną wcześniejszą linią terapii.
• Dostępność reprezentatywnej próbki guza w bloczkach parafinowych (preferowane) lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek lub świeża biopsja guza* przed C1D1 wraz z towarzyszącym raportem patologicznym. *: W przypadku braku dostępnych materiałów archiwalnych biopsję guza należy wykonać za zgodą pacjenta.
• Część rozszerzona: pacjenci, którzy mają zostać włączeni do tej części badania, powinni mieć chorobę dającą się poddać biopsji (tj. co najmniej jedną zmianę o średnicy co najmniej 10 mm, widoczną w obrazowaniu medycznym i dostępną do pobierania przezskórnego lub endoskopowego pobierania próbek)
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z RECIST 1.1
• ECOG PS 0-1
• Wynik Royal Marsden 0 lub 1
• Odpowiednia czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej na podstawie dokumentacji medycznej i zgodnie z badaniami laboratoryjnymi wykonanymi w ciągu 72 godzin przed C1D1 (hemoglobina ≥ 10,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l L; liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l, stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN i CL>60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub MDRD u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (Załącznik 7 – Obliczenie klirensu kreatyniny), AspAT i AlAT ≤ GGN, stężenie bilirubiny w surowicy ≤ GGN (przy braku zespołu Gilberta), INR lub PT ≤ 1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile INR/PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych, aPTT ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych, Stężenie potasu, magnezu i wapnia w surowicy (wysokie lub niskie) ≤ stopień 1
• Minimalny okres wypłukiwania z wcześniejszego leczenia (minimalny czas wymagany od wcześniejszego leczenia i C1D1 tego badania): Chemioterapia, immunoterapia lub radioterapia > 14 dni; Leki immunosupresyjne > 28 dni, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu; Szczepionka żywa atenuowana > 30 dni; Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 > 14 dni; Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja (z wyłączeniem resekcji raka skóry i przesiewowej biopsji guza) lub znaczny uraz urazowy > 14 dni (rana musi się zagoić).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed C1D1 i muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od czasu negatywnego wyniku testu ciążowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Do skutecznych form antykoncepcji zalicza się abstynencję, antykoncepcję hormonalną w połączeniu z metodą mechaniczną lub metodą podwójnej bariery. Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, mogą zostać włączone, jeśli są chirurgicznie bezpłodne lub są po menopauzie przez ≥ 1 rok.
• Płodni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas badania i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Pacjent powinien zrozumieć, podpisać i opatrzyć datą pisemny formularz dobrowolnej świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur określonych w protokole. Pacjent powinien być zdolny i chętny do przestrzegania wizyt studyjnych i procedur zgodnie z protokołem.
• Pacjenci muszą być objęci ubezpieczeniem medycznym.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba nowotworowa uważana za uleczalną chirurgicznie lub radioterapią.
• Wcześniejsza terapia specyficznymi inhibitorami CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 i/lub PD-L1
• Utrzymująca się znaczna toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem, tj. AE stopnia ≥ 2 według CTCAE V4, z wyjątkiem łysienia i wartości biologicznych określonych w kryteriach włączenia
• Historia jakiegokolwiek wcześniejszego zdarzenia niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego,
• Niemożność przyjmowania leków doustnych (tj. połykania kapsułek peksydartynibu) lub znaczne nudności i wymioty, złe wchłanianie, zewnętrzne przecieki żółciowe lub znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie leków doustnych.
• Nadwrażliwość na substancję czynną lub substancję pomocniczą lub inne humanizowane przeciwciało monoklonalne (dopuszczalna jest reakcja nadwrażliwości na cetuksymab w wywiadzie, ale pacjent powinien być ściśle monitorowany pod kątem reakcji związanych z infuzją)
• Objawowe lub czynne przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub miąższu mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (operacją, radioterapią lub radiochirurgią) mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilni, bez sterydów, obrazowo i klinicznie, przez co najmniej 4 tygodnie.
• Czynna lub przebyta choroba/stan chorobowy wymieniony poniżej: Udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy przy stałej dawce suplementacji tarczycy i pacjentów z cukrzycą typu 1 otrzymujących stałą dawkę insuliny. UWAGA: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone; Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fredericii; Klinicznie istotna choroba serca lub zastoinowa niewydolność serca > klasa 2 według New York Heart Association (NYHA). Pacjenci nie mogą mieć niestabilnej dusznicy bolesnej (objawy spoczynkowej dusznicy bolesnej) ani nowo rozpoznanej dusznicy bolesnej w ciągu ostatnich 3 miesięcy ani zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy; choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego); pierwotny niedobór odporności; Allogeniczny przeszczep narządu; Znana kliniczna diagnoza gruźlicy; Każda niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub niedobór odporności u ludzi wirus (HIV); Wszelkie choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody; Aktywny nowotwór wtórny, chyba że nie oczekuje się, że nowotwór będzie kolidował z oceną bezpieczeństwa i zostanie zatwierdzony przez sponsora. Przykłady tych ostatnich obejmują raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i izolowane podwyższenie poziomu antygenu swoistego dla prostaty. Kwalifikują się pacjenci z całkowicie leczonym wcześniej nowotworem złośliwym i bez objawów choroby przez ≥ 2 lata; choroby wątroby i dróg żółciowych, w tym choroby dróg żółciowych, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, zapalenie, zwłóknienie, marskość wątroby wywołane przyczynami wirusowymi, alkoholowymi lub genetycznymi. Choroba Gilberta jest dopuszczalna, jeśli bilirubina całkowita wynosi ≤ 1,5 × GGN.
• Konieczność jednoczesnego stosowania następujących leków/interwencji niedozwolonych w okresie leczenia w ramach badania: jakakolwiek eksperymentalna terapia przeciwnowotworowa inna niż terapie określone w protokole; Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, radioterapia (z wyjątkiem radioterapii paliatywnej na zmianę niedocelową po uzgodnieniu ze sponsorem), immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, inna niż określona w protokole; Leki immunosupresyjne, w tym między innymi ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach przekraczających 10 mg/d prednizonu lub jego odpowiednika, metotreksat, azatiopryna i blokery TNF-α. Dopuszczalne jest stosowanie leków immunosupresyjnych w leczeniu AE związanych z badanym produktem lub u pacjentów z alergią na kontrast; żywe atenuowane szczepionki; Silne inhibitory i induktory CYP3A4; Duża operacja
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.