Porovnání sekvenční neoadjuvantní léčby včetně chemoterapie a zrychleného ozařování zaměřeného na nádorové lůžko vs. neoadjuvantní chemoterapie samotná (Néo-APBI-01)

Fáze I:

Celková dávka APBI je nastavena na úroveň I při 20 Gy (v 10 frakcích po dobu 5 dnů; n=5) a poté na úroveň II při 24 Gy (ve 12 frakcích po dobu 6 dnů) dodávaná do nádoru pomocí dvou frakcí/den po 2 Gy s odstupem minimálně 6 hodin. Biologicky účinná dávka (BED) je 32 Gy a 47 Gy pro alfa/beta 10 a 3,5, v daném pořadí. Ve srovnání se standardní frakcionací 2 Gy/frakce je BED 26,8 Gy a 30 Gy pro 2 hodnoty alfa/beta.

V případě nemožnosti dodávat dvě frakce/den by pacienti měli být léčeni jednou frakcí 3,125 Gy/den až do 8 frakcí (celková dávka 25 Gy). BED je 32,8 Gy a 47,3 Gy pro alfa/beta 10 a 3,5. Ve srovnání se standardní frakcionací 2 Gy/frakce je BED 27,3 Gy a 30,1 Gy pro 2 hodnoty alfa/beta.

V obou schématech by mělo být 95 % předepsané dávky podáno alespoň v 90 % PTV.

Všichni pacienti, kteří podstoupí BCS po ukončení PST-APBI, dostanou pooperační WBI (+/- nodální oblasti) s celkovou dávkou 45-50 Gy pomocí standardní frakcionace (1,8 nebo 2 Gy) nebo hypofrakcionovaných schémat s použitím > 15 frakcí ve 3 týdnů. Technika a podpora dodávky budou ponechány na uvážení vyšetřovatele a místní politice. Pacienti, kteří měli TM, by měli také podstoupit PMRT, pokud je indikováno porod 45-50,4 Gy pomocí standardní frakcionace (1,8 nebo 2 Gy). Pokud pacient nedokončí celý cyklus PST před operací, bude mu CT podáno před nebo bezprostředně po pooperační RT v závislosti na protokolu instituce. Další pooperační léčba bude na uvážení zkoušejícího. Pacientkám s HR+ bude podávána adjuvantní hormonální léčba.

Fáze II:

Toto je randomizovaná studie fáze II navržená pro pacienty s nově diagnostikovaným středně a vysoce rizikovým nemetastatickým BC, kteří jsou kandidáty na minimálně šest cyklů PST s použitím režimů založených na antracyklinu a/nebo taxanech, kteří si přejí BCS, ale nejsou způsobilí kvůli poměr nádor/prs. Všichni pacienti budou mít klip v lůžku nádoru před nebo po prvních 1-2 cyklech PST.

Vhodní pacienti, kteří souhlasili s účastí ve studii, budou randomizováni do léčebného ramene A nebo B:

Rameno A: 6-8 cyklů PST s použitím režimů na bázi antracyklinu a/nebo taxanu, podle preferencí lékaře a zásad centra.

Rameno B: Pacienti obdrží 3D konformní nebo jinou modalitu (např. IMRT, VMAT) APBI během jejich PST sekvence. APBI bude plánováno postupně mezi cykly PST, 2 týdny po 3./6. nebo 4./8. cyklu PST.

Pro účely kvality definice cílového objemu je nutné před zahájením chemoterapie provést plánovací CT sken v léčebné poloze. MRI nebo US fúze s CT snímky mohou zvýšit definici cílového objemu a měly by být použity v případě potřeby. U všech pacientů by mělo být plánování léčby provedeno na plánovacím CT vyšetření krátce před zahájením radiační terapie, aby se vzalo v úvahu možné zmenšení nádoru a změny tvaru prsu.

CTV je definována jako GTV + 1 cm. Rozpětí k PTV závisí na měření středu a tím na polohovacích a ověřovacích technikách. Pokud to není známo, PTV by měla být definována jako CTV + 1 cm kolem. PTV by měla být použita pro tvarování paprsku, zatímco pro vyhodnocení a výpočet dávky bude PTVeval definována jako PTV bez kůže + 5 mm a hrudní stěny (žebra a mezižeberní svaly). V protokolu by se nemělo používat IMRT. PTVeval by neměl překročit 40 % celkového objemu prsou.

Studijní zbraně:

Všichni pacienti musí podstoupit operaci i v případech úplné klinické odpovědi. Operace bude naplánována 4 až 6 týdnů od posledního dne PST.

Modifikovaná radikální mastektomie je indikována v případě omezené klinické odpovědi nebo progresivního onemocnění, nebo pokud velikost nádoru/velikost prsu neumožňuje BCS. Rozhodnutí by mělo být založeno na US nebo MRI potvrzení odpovědi. Radiační terapie po TM by měla být aplikována podle pokynů centra. Vysoce rizikoví pacienti by měli podstoupit politiku radioterapie uzlin.

Všichni pacienti, kteří podstoupí BCS po ukončení PST-APBI, dostanou pooperační RT. To se bude skládat z WBI (+/- nodální oblasti) do celkové dávky 45-50 Gy za použití standardní frakcionace (1,8 nebo 2 Gy) nebo hypofrakcionovaných schémat s použitím > 15 frakcí za 3 týdny. Technika a podpora dodávky budou ponechány na uvážení vyšetřovatele a místní politice. Pacienti, kteří měli TM, by také měli podstoupit PMRT, 45-50,4 Gy pomocí standardní frakcionace (1,8 nebo 2 Gy). Pokud pacient nedokončí celý cyklus PST před operací, bude mu CT podáno před nebo bezprostředně po pooperační RT v závislosti na protokolu instituce. Další pooperační léčba bude na uvážení zkoušejícího. Pacientkám s HR+ bude podávána adjuvantní hormonální léčba.

Standardní protokol:

Pacienti randomizovaní do standardní léčebné větve dostanou minimálně 6-8 cyklů PST s použitím režimu založeného na antracyklinu a/nebo taxanu. Operace se bude skládat z BCS nebo TM podle klinické odpovědi a poměru objemu nádoru/prsa získaného po PST. Po operaci dostanou pacientky standardní RT celého prsu (45-50,4 Gy ve 25-28 frakcích) nebo ekvivalentní pomocí hypofrakcionovaného schématu > 15 frakcí za 3 týdny. Technika RT a přidání boostu jsou ponechány na rozhodnutí zkoušejícího podle institucionálního protokolu. Adjuvantní ET bude podávána pacientům s HR+ po ukončení radioterapie po dobu minimálně 5 let.

Pomocná translační studie Biopsie jádra nádoru pro translační studie a genetickou analýzu budou získány na začátku studie az resekovaného nádoru při operaci po PST +/- APBI.

Tato studie se zaměří na predikci pCR pomocí markerů buněčného metabolismu, hypoxie a angiogeneze (Scottish Group). Dalším cílem je korelovat tyto markery s metabolickým zobrazením pro predikci pCR (Oscar Lambret Center, Francie).