Comparação do Tratamento Neoadjuvante Sequencial Incluindo Quimioterapia e Radiação Acelerada Focada no Leito Tumoral versus Quimioterapia Neoadjuvante Isolada (Néo-APBI-01)

Fase I:

A dose total de APBI é ajustada para nível I em 20 Gy (em 10 frações em 5 dias; n=5) e então nível II em 24 Gy (em 12 frações em 6 dias) entregue ao tumor usando duas frações/dia de 2 Gy espaçados por pelo menos 6 horas. A dose biológica efetiva (BED) é de 32 Gy e 47 Gy para alfa/beta de 10 e 3,5, respectivamente. Em comparação com o fracionamento padrão de 2 Gy/fração, o BED é de 26,8 Gy e 30 Gy para os 2 valores de alfa/beta.

Na impossibilidade de administrar duas frações/dia, os pacientes devem ser tratados com uma única fração de 3.125 Gy/dia até 8 frações (dose total de 25 Gy). O BED é de 32,8 Gy e 47,3 Gy para alfa/beta de 10 e 3,5, respectivamente. Em comparação com o fracionamento padrão de 2 Gy/fração, o BED é de 27,3 Gy e 30,1 Gy para os 2 valores de alfa/beta.

Em ambos os esquemas, 95% da dose prescrita deve ser entregue em pelo menos 90% do PTV.

Todos os pacientes submetidos a BCS após o final do PST-APBI receberão WBI pós-operatório (+/- áreas nodais) administrando uma dose total de 45-50 Gy usando fracionamento padrão (1,8 ou 2 Gy) ou esquemas hipofracionados usando > 15 frações em 3 semanas. A aplicação da técnica e do reforço ficará a critério do investigador e da política local. Os pacientes que tiveram MT também devem receber PMRT se indicado entregar 45-50,4 Gy usando fracionamento padrão (1,8 ou 2 Gy). Se o paciente não completou um curso completo de PST antes da cirurgia, a TC será administrada antes ou imediatamente após a RT pós-operatória, dependendo do protocolo institucional. Outros tratamentos pós-operatórios ficarão a critério do investigador. Tratamento hormonal adjuvante será administrado a pacientes HR+.

Fase II:

Este é um estudo randomizado de fase II projetado para pacientes com BC não metastático de risco intermediário e alto recentemente diagnosticados que são candidatos a um mínimo de seis ciclos de PST usando regimes baseados em antraciclina e/ou taxano, que desejam BCS, mas não são elegíveis devido a relação tumor/mama. Todos os pacientes terão um clipe no leito tumoral antes ou depois dos primeiros 1-2 ciclos de PST.

Os pacientes elegíveis que consentiram em participar do estudo serão randomizados para o braço de tratamento A ou B:

Braço A: 6-8 ciclos de PST usando regimes baseados em antraciclina e/ou taxano, de acordo com a preferência do médico e a política do centro.

Braço B: Os pacientes receberão APBI 3D conformal ou outra modalidade (por exemplo, IMRT, VMAT) durante a sequência PST. O APBI será planejado sequencialmente entre os ciclos do PST, 2 semanas após o ciclo 3/6 ou 4/8 do PST.

Para fins de qualidade da definição do volume alvo, é obrigatório fazer uma tomografia computadorizada de planejamento em posição de tratamento antes do início da quimioterapia. A fusão de ressonância magnética ou US com imagens de tomografia computadorizada pode aumentar a definição do volume alvo e deve ser usada se necessário. Para todos os pacientes, o planejamento do tratamento deve ser feito em uma tomografia computadorizada de planejamento, pouco antes do início da radioterapia, para levar em consideração o possível encolhimento do tumor e as alterações no formato da mama.

O CTV é definido como GTV + 1cm. A margem para o PTV depende das medições do centro e, portanto, das técnicas de posicionamento e verificação. Se isso não for conhecido, o PTV deve ser definido como CTV + 1 cm ao redor. O PTV deve ser usado para modelagem do feixe, enquanto para avaliação e cálculo da dose, um PTVeval será definido como PTV excluindo a pele + 5 mm e a parede torácica (costelas e músculos intercostais). IMRT não deve ser usado no protocolo. O PTVeval não deve ultrapassar 40% do volume total da mama.

Braços de estudo:

Todos os pacientes devem ser operados mesmo em casos de resposta clínica completa. A cirurgia será agendada de 4 a 6 semanas a partir do último dia do PST.

A mastectomia radical modificada é indicada em caso de resposta clínica limitada, ou doença progressiva, ou se o tamanho do tumor/tamanho da mama não permitir a SBC. A decisão deve ser baseada na confirmação da resposta por US ou ressonância magnética. A radioterapia pós-MT deve ser aplicada de acordo com as diretrizes do centro. Pacientes de alto risco devem receber política de radioterapia nodal.

Todos os pacientes submetidos a BCS após o término do PST-APBI receberão RT pós-operatória. Isso consistirá em WBI (+/- áreas nodais) para uma dose total de 45-50 Gy usando fracionamento padrão (1,8 ou 2 Gy) ou esquemas hipofracionados usando > 15 frações em 3 semanas. A aplicação da técnica e do reforço ficará a critério do investigador e da política local. Pacientes com MT também devem receber PMRT, 45-50,4 Gy usando fracionamento padrão (1,8 ou 2 Gy). Se o paciente não completou um curso completo de PST antes da cirurgia, a TC será administrada antes ou imediatamente após a RT pós-operatória, dependendo do protocolo institucional. Outros tratamentos pós-operatórios ficarão a critério do investigador. Tratamento hormonal adjuvante será administrado a pacientes HR+.

Protocolo padrão:

Os pacientes randomizados para o braço de tratamento padrão receberão um mínimo de 6-8 ciclos de PST usando um regime baseado em antraciclina e/ou taxano. A cirurgia consistirá em BCS ou MT de acordo com a resposta clínica e a relação tumor/volume mamário obtida após PST. Após a cirurgia, as pacientes receberão RT padrão em toda a mama (45-50,4 Gy em 25-28 frações) ou equivalente usando esquema hipofracionado > 15 frações em 3 semanas. A técnica de RT e a adição de reforço são deixadas para a decisão do investigador de acordo com o protocolo institucional. A ET adjuvante será administrada a pacientes HR+ após o término da radioterapia por pelo menos 5 anos.

Estudo translacional auxiliar Biópsias centrais do tumor para estudos translacionais e análise genética serão obtidas na linha de base e do tumor ressecado na cirurgia após PST +/- APBI.

Este estudo se concentrará na predição de pCR usando marcadores de metabolismo celular, hipóxia e angiogênese (Scottish Group). Outro objetivo é correlacionar esses marcadores com a imagem metabólica para predição de PCR (Oscar Lambret Center, França).