Comparación del tratamiento neoadyuvante secuencial que incluye quimioterapia y radiación acelerada enfocada en el lecho tumoral versus quimioterapia neoadyuvante sola (Néo-APBI-01)

Fase I:

La dosis total de APBI se establece en el nivel I a 20 Gy (en 10 fracciones durante 5 días; n=5) y luego en el nivel II a 24 Gy (en 12 fracciones durante 6 días) administrada al tumor usando dos fracciones/día de 2 Gy espaciadas por al menos 6 horas. La dosis biológica efectiva (BED) es de 32 Gy y 47 Gy para alfa/beta de 10 y 3,5, respectivamente. En comparación con el fraccionamiento estándar de 2 Gy/fracción, el BED es de 26,8 Gy y 30 Gy para los 2 valores de alfa/beta.

En caso de imposibilidad de administrar dos fracciones/día, los pacientes deben ser tratados con una sola fracción de 3.125 Gy/día hasta 8 fracciones (dosis total de 25 Gy). El BED es de 32,8 Gy y 47,3 Gy para alfa/beta de 10 y 3,5, respectivamente. En comparación con el fraccionamiento estándar de 2 Gy/fracción, el BED es de 27,3 Gy y 30,1 Gy para los 2 valores de alfa/beta.

En ambos esquemas, el 95% de la dosis prescrita debe administrarse en al menos el 90% del PTV.

Todos los pacientes que se someten a BCS después del final de PST-APBI recibirán WBI postoperatorio (+/- áreas ganglionares) administrando una dosis total de 45-50 Gy usando fraccionamiento estándar (1.8 o 2 Gy) o programas hipofraccionados usando > 15 fracciones en 3 semanas. La técnica y la administración de refuerzo se dejarán a discreción del investigador y la política local. Los pacientes que tenían TM también deben recibir PMRT si está indicado, entregando 45-50.4 Gy usando fraccionamiento estándar (1.8 o 2 Gy). Si el paciente no completó un ciclo completo de PST antes de la cirugía, se realizará una TC antes o inmediatamente después de la RT posoperatoria, según el protocolo institucional. Otros tratamientos postoperatorios quedarán a discreción del investigador. A los pacientes HR+ se les administrará tratamiento hormonal adyuvante.

Fase II:

Este es un estudio aleatorizado de fase II diseñado para pacientes con cáncer de mama no metastásico de riesgo intermedio y alto recientemente diagnosticado que son candidatos para un mínimo de seis ciclos de PST usando regímenes basados ​​en antraciclinas y/o taxanos, que desean BCS pero no son elegibles debido a relación tumor/mama. Todos los pacientes tendrán un clip en el lecho del tumor antes o después de los primeros 1-2 ciclos de PST.

Los pacientes elegibles que hayan dado su consentimiento para participar en el estudio serán asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento A o B:

Brazo A: 6-8 ciclos de PST usando regímenes basados ​​en antraciclinas y/o taxanos, según la preferencia de su médico y la política del centro.

Brazo B: los pacientes recibirán APBI conforme en 3D u otra modalidad (p. ej., IMRT, VMAT) durante su secuencia PST. El APBI se planificará secuencialmente entre los ciclos del PST, 2 semanas después del ciclo 3/6 o 4/8 del PST.

Para fines de calidad de la definición del volumen objetivo, es obligatorio realizar una tomografía computarizada de planificación en la posición de tratamiento antes del inicio de la quimioterapia. La fusión de MRI o US con imágenes de tomografía computarizada puede aumentar la definición del volumen objetivo y debe usarse si es necesario. Para todas las pacientes, la planificación del tratamiento debe realizarse en una tomografía computarizada de planificación poco antes del inicio de la radioterapia para tener en cuenta la posible reducción del tumor y los cambios en la forma de la mama.

El CTV se define como GTV + 1cm. El margen al PTV depende de las medidas del centro y por lo tanto de las técnicas de posicionamiento y verificación. Si esto no se conoce, PTV debe definirse como CTV + 1 cm alrededor. El PTV se debe utilizar para dar forma al haz, mientras que para la evaluación y el cálculo de la dosis, un PTVeval se definirá como PTV excluyendo la piel + 5 mm y la pared torácica (costillas y músculos intercostales). La IMRT no debe utilizarse en el protocolo. El PTVeval no debe exceder el 40% del volumen mamario total.

Brazos de estudio:

Todos los pacientes deben ser intervenidos quirúrgicamente incluso en los casos de respuesta clínica completa. La cirugía se programará de 4 a 6 semanas a partir del último día del PST.

La mastectomía radical modificada está indicada en caso de respuesta clínica limitada, o enfermedad progresiva, o si el tamaño del tumor/tamaño de la mama no permite la BCS. La decisión debe basarse en la confirmación de la respuesta por ecografía o resonancia magnética. La radioterapia posterior a la TM debe aplicarse de acuerdo con las pautas del centro. Los pacientes de alto riesgo deben recibir la política de radioterapia ganglionar.

Todos los pacientes que se sometan a BCS después de la finalización de PST-APBI, recibirán RT postoperatoria. Esto consistirá en WBI (+/- áreas ganglionares) a una dosis total de 45-50 Gy usando fraccionamiento estándar (1.8 o 2 Gy) o esquemas hipofraccionados usando > 15 fracciones en 3 semanas. La técnica y la administración de refuerzo se dejarán a discreción del investigador y la política local. Los pacientes que tenían TM también deberían recibir PMRT, 45-50.4 Gy usando fraccionamiento estándar (1.8 o 2 Gy). Si el paciente no completó un ciclo completo de PST antes de la cirugía, se realizará una TC antes o inmediatamente después de la RT posoperatoria, según el protocolo institucional. Otros tratamientos postoperatorios quedarán a discreción del investigador. A los pacientes HR+ se les administrará tratamiento hormonal adyuvante.

Protocolo estándar:

Los pacientes aleatorizados al grupo de tratamiento estándar recibirán un mínimo de 6 a 8 ciclos de PST utilizando un régimen basado en antraciclinas y/o taxanos. La cirugía consistirá en BCS o TM según la respuesta clínica y la relación volumen tumor/mama obtenida después de la PST. Después de la cirugía, las pacientes recibirán RT estándar en toda la mama (45-50,4 Gy en 25-28 fracciones) o equivalente utilizando un programa hipofraccionado > 15 fracciones en 3 semanas. La técnica de RT y la adición de refuerzo se dejan a la decisión del investigador de acuerdo con el protocolo institucional. La ET adyuvante se administrará a los pacientes HR+ tras finalizar la radioterapia durante al menos 5 años.

Estudio traslacional auxiliar Se obtendrán biopsias del núcleo tumoral para estudios traslacionales y análisis genético al inicio y del tumor resecado en la cirugía después de PST +/- APBI.

Este estudio se centrará en la predicción de pCR utilizando marcadores de metabolismo celular, hipoxia y angiogénesis (Scottish Group). Otro objetivo es correlacionar estos marcadores con la imagen metabólica para la predicción de PCR (Centro Oscar Lambret, Francia).