Confronto tra trattamento neoadiuvante sequenziale comprendente chemioterapia e radiazioni accelerate mirate al letto tumorale rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante (Néo-APBI-01)

Fase I:

La dose totale di APBI è impostata al livello I a 20 Gy (in 10 frazioni nell'arco di 5 giorni; n=5) e quindi al livello II a 24 Gy (in 12 frazioni nell'arco di 6 giorni) somministrata al tumore utilizzando due frazioni/giorno di 2 Gy distanziati di almeno 6 ore. La dose biologica efficace (BED) è di 32 Gy e 47 Gy per alfa/beta rispettivamente di 10 e 3,5. Rispetto al frazionamento standard di 2 Gy/frazione, il BED è 26,8 Gy e 30 Gy per i 2 valori di alfa/beta.

In caso di impossibilità di erogare due frazioni/die, i pazienti dovrebbero essere trattati utilizzando una singola frazione di 3.125 Gy/die fino a 8 frazioni (dose totale di 25 Gy). Il BED è 32,8 Gy e 47,3 Gy per alfa/beta rispettivamente di 10 e 3,5. Rispetto al frazionamento standard di 2 Gy/frazione, il BED è 27,3 Gy e 30,1 Gy per i 2 valori di alfa/beta.

In entrambi gli schemi, il 95% della dose prescritta deve essere somministrato in almeno il 90% del PTV.

Tutti i pazienti sottoposti a BCS dopo la fine del PST-APBI riceveranno WBI postoperatorio (+/- aree linfonodali) somministrando una dose totale di 45-50 Gy utilizzando il frazionamento standard (1,8 o 2 Gy) o schemi ipofrazionati utilizzando > 15 frazioni in 3 settimane. La tecnica e l'erogazione del potenziamento saranno lasciate alla discrezione dell'investigatore e alla politica locale. I pazienti che hanno avuto la MT dovrebbero anche ricevere PMRT se indicato consegnare 45-50,4 Gy utilizzando il frazionamento standard (1,8 o 2 Gy). Se il paziente non ha completato un ciclo completo di PST prima dell'intervento chirurgico, la TC verrà somministrata prima o immediatamente dopo la RT postoperatoria a seconda del protocollo istituzionale. Altri trattamenti postoperatori saranno a discrezione dello sperimentatore. Ai pazienti HR+ sarà somministrato un trattamento ormonale adiuvante.

Fase II:

Questo è uno studio randomizzato di fase II progettato per pazienti con BC non metastatico di nuova diagnosi a rischio intermedio e alto che sono candidati per un minimo di sei cicli di PST utilizzando regimi a base di antracicline e/o taxani, che desiderano BCS ma non sono ammissibili a causa di rapporto tumore/seno. Tutti i pazienti avranno una clip nel letto tumorale prima o dopo i primi 1-2 cicli di PST.

I pazienti idonei che hanno acconsentito a partecipare allo studio saranno randomizzati al braccio di trattamento A o B:

Braccio A: 6-8 cicli di PST utilizzando regimi a base di antracicline e/o taxani, in base alle preferenze del medico e alla politica del centro.

Braccio B: i pazienti riceveranno APBI conforme 3D o altra modalità (ad es. IMRT, VMAT) durante la loro sequenza PST. APBI sarà pianificato in sequenza tra i cicli PST, 2 settimane dopo il 3°/6 o il 4°/8 ciclo di PST.

Ai fini della qualità della definizione del volume target, è obbligatorio eseguire una scansione TC di pianificazione in posizione di trattamento prima dell'inizio della chemioterapia. La risonanza magnetica o la fusione US con immagini di scansione TC possono aumentare la definizione del volume target e devono essere utilizzate se necessario. Per tutti i pazienti, la pianificazione del trattamento dovrebbe essere effettuata su una scansione TC di pianificazione poco prima dell'inizio della radioterapia per tenere conto del possibile restringimento del tumore e dei cambiamenti della forma del seno.

Il CTV è definito come GTV + 1 cm. Il margine rispetto al PTV dipende dalle misure del centro e quindi dalle tecniche di posizionamento e verifica. Se questo non è noto, PTV dovrebbe essere definito come CTV + 1 cm intorno. Il PTV deve essere utilizzato per il beam shaping mentre per la valutazione e il calcolo della dose un PTVeval sarà definito come PTV escludendo la pelle + 5 mm e la parete toracica (costole e muscoli intercostali). IMRT non deve essere utilizzato nel protocollo. Il PTVeval non deve superare il 40% del volume totale del seno.

Braccia di studio:

Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad intervento chirurgico anche in caso di risposta clinica completa. L'intervento chirurgico sarà programmato da 4 a 6 settimane dall'ultimo giorno del PST.

La mastectomia radicale modificata è indicata in caso di risposta clinica limitata, malattia progressiva o se la dimensione del tumore/la dimensione del seno non consente la BCS. La decisione dovrebbe essere basata sulla conferma della risposta mediante ecografia o risonanza magnetica. La radioterapia post TM dovrebbe essere applicata secondo le linee guida del centro. I pazienti ad alto rischio dovrebbero ricevere una politica di radioterapia linfonodale.

Tutti i pazienti sottoposti a BCS dopo la fine del PST-APBI, riceveranno RT postoperatoria. Questo consisterà in WBI (+/- aree nodali) fino a una dose totale di 45-50 Gy utilizzando il frazionamento standard (1,8 o 2 Gy) o programmi ipofrazionati utilizzando > 15 frazioni in 3 settimane. La tecnica e l'erogazione del potenziamento saranno lasciate alla discrezione dell'investigatore e alla politica locale. I pazienti che hanno avuto la MT dovrebbero anche ricevere PMRT, 45-50,4 Gy utilizzando il frazionamento standard (1,8 o 2 Gy). Se il paziente non ha completato un ciclo completo di PST prima dell'intervento chirurgico, la TC verrà somministrata prima o immediatamente dopo la RT postoperatoria a seconda del protocollo istituzionale. Altri trattamenti postoperatori saranno a discrezione dello sperimentatore. Ai pazienti HR+ sarà somministrato un trattamento ormonale adiuvante.

Protocollo standard:

I pazienti randomizzati al braccio di trattamento standard riceveranno un minimo di 6-8 cicli di PST utilizzando un regime a base di antracicline e/o taxani. La chirurgia consisterà in BCS o TM in base alla risposta clinica e al rapporto volume tumore/seno ottenuto dopo PST. Dopo l'intervento chirurgico, le pazienti riceveranno RT standard su tutto il seno (45-50,4 Gy in 25-28 frazioni) o equivalente utilizzando una schedula ipofrazionata > 15 frazioni in 3 settimane. La tecnica RT e l'aggiunta del boost sono lasciate alla decisione dello sperimentatore secondo il protocollo istituzionale. L'ET adiuvante verrà somministrato ai pazienti HR+ dopo la fine della radioterapia per almeno 5 anni.

Studio traslazionale ausiliario Le biopsie del nucleo tumorale per gli studi traslazionali e l'analisi genetica saranno ottenute al basale e dal tumore resecato durante l'intervento chirurgico dopo PST +/- APBI.

Questo studio si concentrerà sulla previsione di pCR utilizzando marcatori del metabolismo cellulare, dell'ipossia e dell'angiogenesi (Scottish Group). Un altro obiettivo è correlare questi marcatori con l'imaging metabolico per la previsione della pCR (Oscar Lambret Center, Francia).