Vergleich der sequenziellen neoadjuvanten Behandlung einschließlich Chemotherapie und beschleunigter Bestrahlung, die auf das Tumorbett fokussiert ist, vs. neoadjuvanter Chemotherapie allein (Néo-APBI-01)

Phase I:

Die APBI-Gesamtdosis wird auf Stufe I mit 20 Gy (in 10 Fraktionen über 5 Tage; n = 5) und dann auf Stufe II mit 24 Gy (in 12 Fraktionen über 6 Tage) eingestellt, die mit zwei Fraktionen/Tag von 2 an den Tumor abgegeben wird Gy im Abstand von mindestens 6 Stunden. Die biologisch effektive Dosis (BED) beträgt 32 Gy und 47 Gy für Alpha/Beta von 10 bzw. 3,5. Im Vergleich zur Standardfraktionierung von 2 Gy/Fraktion beträgt die BED 26,8 Gy und 30 Gy für die 2 Werte von Alpha/Beta.

Falls es nicht möglich ist, zwei Fraktionen/Tag abzugeben, sollten die Patienten mit einer einzigen Fraktion von 3,125 Gy/Tag bis zu 8 Fraktionen (Gesamtdosis von 25 Gy) behandelt werden. Das BED beträgt 32,8 Gy und 47,3 Gy für Alpha/Beta von 10 bzw. 3,5. Im Vergleich zur Standardfraktionierung von 2 Gy/Fraktion beträgt die BED 27,3 Gy und 30,1 Gy für die 2 Werte von Alpha/Beta.

In beiden Schemata sollten 95 % der verschriebenen Dosis in mindestens 90 % des PTV abgegeben werden.

Alle Patienten, die sich nach dem Ende der PST-APBI einer BCS unterziehen, erhalten eine postoperative WBI (+/- Knotenbereiche) mit einer Gesamtdosis von 45-50 Gy unter Verwendung von Standardfraktionierung (1,8 oder 2 Gy) oder hypofraktionierten Plänen mit > 15 Fraktionen in 3 Wochen. Technik und Boost-Verabreichung bleiben dem Ermessen des Ermittlers und den örtlichen Richtlinien überlassen. Patienten mit TM sollten bei entsprechender Indikation auch eine PMRT erhalten, die 45–50,4 liefert Gy mit Standardfraktionierung (1,8 oder 2 Gy). Wenn der Patient vor der Operation keinen vollständigen PST-Zyklus abgeschlossen hat, wird je nach institutionellem Protokoll vor oder unmittelbar nach der postoperativen RT eine CT durchgeführt. Andere postoperative Behandlungen liegen im Ermessen des Prüfarztes. HR+ Patienten wird eine adjuvante Hormonbehandlung verabreicht.

Phase II:

Dies ist eine randomisierte Phase-II-Studie, die für Patienten mit neu diagnostiziertem, nicht metastasiertem BC mit mittlerem und hohem Risiko entwickelt wurde, die Kandidaten für mindestens sechs PST-Zyklen mit Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierten Therapien sind, die BCS wünschen, aber aufgrund dessen nicht in Frage kommen Tumor/Brust-Verhältnis. Alle Patienten erhalten vor oder nach den ersten 1-2 Zyklen der PST einen Clip im Tumorbett.

Geeignete Patienten, die der Teilnahme an der Studie zugestimmt haben, werden randomisiert dem Behandlungsarm A oder B zugeteilt:

Arm A: 6-8 Zyklen PST mit Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierten Regimen, je nach Präferenz des Arztes und Richtlinien des Zentrums.

Arm B: Die Patienten erhalten während ihrer PST-Sequenz 3D-konforme oder andere Modalitäten (z. B. IMRT, VMAT) APBI. APBI wird nacheinander zwischen den PST-Zyklen geplant, 2 Wochen nach dem 3./6. oder 4./8. Zyklus des PST.

Zwecks Qualität der Zielvolumendefinition ist es zwingend erforderlich, vor Beginn der Chemotherapie ein Planungs-CT in Behandlungsposition anzufertigen. Die MRT- oder US-Fusion mit CT-Scan-Bildern kann die Definition des Zielvolumens verbessern und sollte bei Bedarf verwendet werden. Bei allen Patientinnen sollte die Behandlungsplanung anhand eines Planungs-CT-Scans kurz vor Beginn der Strahlentherapie erfolgen, um eine mögliche Tumorschrumpfung und Veränderungen der Brustform zu berücksichtigen.

Der CTV ist definiert als GTV + 1 cm. Der Abstand zum PTV hängt von den Messungen des Zentrums und damit von den Positionierungs- und Überprüfungstechniken ab. Wenn dies nicht bekannt ist, sollte PTV als CTV + 1 cm herum definiert werden. Der PTV sollte für die Strahlformung verwendet werden, während für die Dosisbewertung und -berechnung ein PTVeval als PTV ohne Haut + 5 mm und Thoraxwand (Rippen und Interkostalmuskeln) definiert wird. IMRT sollte nicht im Protokoll verwendet werden. Der PTVeval sollte 40 % des gesamten Brustvolumens nicht überschreiten.

Studienarme:

Alle Patienten müssen sich einem chirurgischen Eingriff unterziehen, auch in Fällen eines klinischen vollständigen Ansprechens. Die Operation wird 4 bis 6 Wochen nach dem letzten Tag der PST geplant.

Eine modifizierte radikale Mastektomie ist indiziert bei begrenztem klinischem Ansprechen oder fortschreitender Erkrankung oder wenn die Tumorgröße/Brustgröße keine BCS zulässt. Die Entscheidung sollte auf der US- oder MRT-Bestätigung des Ansprechens basieren. Die Post-TM-Strahlentherapie sollte gemäß den Richtlinien des Zentrums angewendet werden. Hochrisikopatienten sollten eine nodalbestrahlte Therapie erhalten.

Alle Patienten, die sich nach dem Ende der PST-APBI einer BCS unterziehen, erhalten eine postoperative RT. Diese besteht aus WBI (+/- Knotenbereichen) bis zu einer Gesamtdosis von 45-50 Gy unter Verwendung von Standardfraktionierung (1,8 oder 2 Gy) oder hypofraktionierten Plänen mit > 15 Fraktionen in 3 Wochen. Technik und Boost-Verabreichung bleiben dem Ermessen des Ermittlers und den örtlichen Richtlinien überlassen. Patienten mit TM sollten auch PMRT, 45-50,4, erhalten Gy mit Standardfraktionierung (1,8 oder 2 Gy). Wenn der Patient vor der Operation keinen vollständigen PST-Zyklus abgeschlossen hat, wird je nach institutionellem Protokoll vor oder unmittelbar nach der postoperativen RT eine CT durchgeführt. Andere postoperative Behandlungen liegen im Ermessen des Prüfarztes. HR+ Patienten wird eine adjuvante Hormonbehandlung verabreicht.

Standardprotokoll:

Die in den Standardbehandlungsarm randomisierten Patienten erhalten mindestens 6-8 Zyklen PST unter Verwendung eines Anthrazyklin- und/oder Taxan-basierten Regimes. Die Operation besteht aus BCS oder TM entsprechend dem klinischen Ansprechen und dem nach PST erhaltenen Tumor-/Brustvolumenverhältnis. Nach der Operation erhalten die Patientinnen eine Standard-RT der gesamten Brust (45-50,4 Gy in 25-28 Fraktionen) oder gleichwertig unter Verwendung eines hypofraktionierten Schemas > 15 Fraktionen in 3 Wochen. Die RT-Technik und die Zugabe von Boostern bleiben der Entscheidung des Prüfarztes gemäß dem institutionellen Protokoll überlassen. Adjuvante ET wird HR+-Patienten nach Beendigung der Strahlentherapie für mindestens 5 Jahre verabreicht.

Zusätzliche translationale Studie Tumorstanzbiopsien für translationale Studien und genetische Analysen werden zu Studienbeginn und vom resezierten Tumor bei der Operation nach PST +/- APBI erhalten.

Diese Studie konzentriert sich auf die Vorhersage von pCR unter Verwendung von Zellstoffwechsel-, Hypoxie- und Angiogenese-Markern (Scottish Group). Ein weiteres Ziel ist es, diese Marker mit der metabolischen Bildgebung zur pCR-Vorhersage zu korrelieren (Oscar Lambret Center, Frankreich).