FFR-GUidance pro kompletní REVASCularizaci bez závad (FULL REVASC)

Základní informace: Časná epikardiální koronární reperfuze je předpokladem pro efektivní záchranu ischemického myokardu a snižuje morbiditu a mortalitu u pacientů s infarktem myokardu s elevace ST (STEMI). Nedávná doporučení ESC v současné době doporučují perkutánní koronární intervenci (PCI) pouze na arterii související s infarktem (IRA) při akutním infarktu myokardu s elevací ST (STEMI). Následná léčba reziduální choroby je zpočátku konzervativní s nízkým prahem pro neinvazivní vyšetření reziduální ischemie. Nedávná metaanalýza 34 279 pacientů s 1 819 kardiovaskulárními úmrtími registrovanými během sledování ukazuje, že PCI pouze léze viníka je spojena se sníženou mortalitou ve srovnání s plnou revaskularizací v době STEMI u multicévního onemocnění. Také u infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) nebyla strategie multicévní PCI pro vhodné významné stenózy – spíše než PCI omezená na viníkovou lézi – hodnocena vhodným, randomizovaným způsobem podle pokynů Evropské kardiologické společnosti na revaskularizaci myokardu. U NSTEMI přibývá důkazů naznačujících přínos invazivní strategie do 2 hodin u pacientů s velmi vysokým rizikovým profilem podle doporučení ESC NSTEMI. V souladu s tím mohou být do současné studie zařazeni také pacienti s velmi vysokým rizikem NSTEMI vyžadující urgentní revaskularizaci.

Nedávné randomizované kontrolované studie (RCT) v malém měřítku však přinesly výsledky, které naznačují, že v případech, kdy dochází k anatomicky významnému vícecévnímu onemocnění bez viníka, plná revaskularizace těchto tepen nesouvisejících s infarktem během indexového postupu nebo alespoň během stejné hospitalizace je lepší než počáteční konzervativní léčba. Vzhledem k tomu, že tyto studie byly tak malé a také jsou v rozporu s dřívějšími observačními studiemi a současnými pokyny, je obtížné vyvodit jakékoli závěry o tom, jak tuto skupinu pacientů zacházet optimálním způsobem, aby se snížila úmrtnost.

Paradoxně se v posledních letech ukázalo, že frakční průtoková rezerva (FFR) používaná ke stanovení lézí vyvolávajících ischemii je lepší než angiograficky řízená PCI jak u stabilní anginy pectoris, tak u NSTEMI. Není známo, zda provedení plné revaskularizace fyziologicky významných neviníkových lézí u pacientů se STEMI zlepšuje výsledek ve srovnání s počátečním konzervativním přístupem. Primární PCI ve studii multicévního onemocnění (PRIMULTI) byla malá studie (650 pacientů), která zkoumala tuto otázku s kombinovaným primárním cílovým parametrem úmrtí ze všech příčin, infarktu myokardu nebo revaskularizace po jednom roce. V PRIMULTI byla konzervativní léčba bezpečná; u úmrtí a infarktu myokardu nebyl vůbec žádný rozdíl, pouze revaskularizace. Jednou z kritik těchto studií je, že zahrnují revaskularizaci jako primární cílový parametr a očekává se, že zvýšíte revaskularizaci, pokud ponecháte významné stenózy neléčené. Klíčovou otázkou je, zda kompletní revaskularizace zabrání smrti nebo IM.

Cílem této studie je proto zjistit, zda u pacientů se STEMI/záchrannou PCI/hodnocením rizika po úspěšné trombolýze/velmi vysokém riziku NSTEMI FFR naváděná PCI nezaviněných lézí během přijetí do indexové nemocnice zlepší kardiovaskulární výsledky ve srovnání s zpočátku konzervativní přístup neviníkových lézí. Cíl studie je statisticky zaměřen na kombinovaný primární cílový ukazatel celkové mortality a infarktu myokardu (IM) při minimálním sledování 1 rok (všechny příhody, kdy poslední pacient byl 1 rok).

Hodnocení a postupy:

Všichni pacienti podstoupí primární PCI podle klinické rutiny pro pacienty se STEMI/záchrannou PCI/hodnocením rizika po úspěšné trombolýze/velmi vysoké riziko NSTEMI. Pokud je provedena indexová procedura PCI, pak bude získán ústní informovaný souhlas se studií a pacient bude randomizován po PCI léze viníka.

Jednoduchá randomizační procedura založená na počítačovém modulu bude provedena prostřednictvím registru SCAAR (Švédsko). Ostatní zúčastněné země bez možnosti randomizovat pacienty prostřednictvím registrů tak mohou učinit prostřednictvím webové stránky. Důrazně se doporučuje, aby randomizace byla provedena přímo po primární PCI léze viníka. Je však možné randomizovat pacienta do 6 hodin od doby punkce indexového postupu.

Po provedení PCI dostanou pacienti písemné informace o studii a podepíší souhlas na oddělení.

Sledování obou léčebných ramen: Pokud se u pacientů při kontrole zjistí, že mají anginu pectoris, kterou nelze lékařsky zvládnout, doporučuje se před rozhodnutím o nové elektivní koronarografii provést neinvazivní zátěžový test založený na zobrazování podle aktuálních směrnic. Pokud se u pacientů v obou skupinách při zátěžovém testu zjistí známky významné ischemie nebo stále mají významnou anginu pectoris a jsou odesláni na elektivní koronarografii, pak je FFR povolena podle současných doporučení ESC pro stabilní ischemickou chorobu srdeční a je na uvážení lékař odpovědný za pacienta. Pokud se však pacient vrátí s anginou pectoris, doporučuje se jako první možnost provést neinvazivní zátěžový test.

Pacienti, kteří jsou způsobilí, ale nebyli randomizováni do studie, budou sledováni v registrech pro stejné cílové parametry.

Údaje o všech pacientech hospitalizovaných pro infarkt myokardu budou shromažďovány ze švédského webového systému pro zlepšení a rozvoj péče založené na důkazech u srdečních onemocnění hodnocené podle doporučených terapií (SWEDEHEART) registru (Švédsko) nebo odpovídajících registrů v jiných zemích.

Údaje budou také shromažďovány ze Švédského registru koronární angiografie a angioplastiky (SCAAR) ve Švédsku nebo odpovídajících registrů v jiných zemích.

Údaje o bypassu koronárních tepen po proceduře indexu budou určeny registrem diagnóz nebo registrem CABG ve Švédsku. U zemřelých pacientů budou údaje o příčině smrti shromažďovány ze švédského registru příčin úmrtí. Tam, kde to bude možné, se použijí také odpovídající registry v jiných zemích.

Ostatní zúčastněné země se musí rozhodnout o své možnosti získávat data z registrů z odpovídajících registrů podle datového modelu pro studii. Pokud to není možné, musí být údaje shromažďovány ručně prostřednictvím systému UCR EDC, který zrcadlí rozhraní v registrech používaných ve Švédsku.

Zadání ošetření:

Randomizace (1:1) bude provedena pomocí online randomizačního modulu v rámci registru SCAAR pomocí permutované blokové randomizace stratifikované podle místa. V ostatních zúčastněných zemích bude randomizace provedena v odpovídajících registrech nebo prostřednictvím webové stránky.

Jako primární analýza bude provedena analýza záměrné léčby.

Výzkumná sestra na každém pracovišti bude kontaktovat každého pacienta a po 30 dnech a jednom roce provede kontrolu lékařské dokumentace, aby potvrdila, zda pacient prodělal něco z následujícího:

IM, neplánovaná rehospitalizace v důsledku čehokoli z následujícího: revaskularizace, velké krvácení vyžadující transfuzi nebo chirurgický zákrok, mrtvice nebo srdeční selhání. Dále bude k hodnocení účinků na anginu pectoris použit Seattle Angina Questionnaire-7.

Většina pacientů ve věku < 75 let ve studii bude mít po jednom roce klinickou následnou návštěvu u kardiologické sestry. To je podle klinické rutiny pro pacienty ve Švédsku s věkem <75 let. Při této návštěvě budou parametry kvality života (EQ-5D) zaneseny do švédského registru kvality pro sekundární prevenci podle klinické rutiny.

Výbor pro sledování bezpečnosti dat (DSMB) bude mít možnost zastavit nábor kvůli vnímanému zvýšenému riziku pro pacienty pouze ve skupině FFR.

Není plánováno žádné sledování nežádoucích účinků.

Všechny IM a neplánované revaskularizace (PCI/CABG) budou posuzovány skupinou Clinical Events Adjudication (CEA) v Uppsala Clinical Research Center (UCR). Charta CEA definuje specifická kritéria a definice koncových bodů. Rozhodnutí o posouzení bude zaneseno do databáze CEA, kterou zpracovává UCR. Všechny podrobnosti o definicích události a procesu rozhodování jsou podrobně popsány v chartě CEA.

Správa dat:

Data definovaná jako data studie budou zaznamenána v systému elektronického sběru dat (EDC) na UCR. Přístup k datovým souborům s informacemi o přidělené léčbě nebo souhrny dat prezentované léčbou bude omezen a zdokumentován, aby se snížilo riziko zkreslení v důsledku nezaslepených rozhodnutí během studie.

Data budou vyhodnocována z hlediska souladu s protokolem a přesnosti ve vztahu ke zdrojovým dokumentům, což znamená, že budou prováděny pravidelné kontroly úplnosti dat proměnných v systému EDC a následná kontrola informovaného souhlasu. Studie bude provedena v souladu s postupy uvedenými v protokolu. Bude prováděn pravidelný monitoring. Po písemných standardních operačních postupech monitorující ověří, že klinické hodnocení je prováděno a data jsou generována, dokumentována a hlášena v souladu s protokolem a příslušnými regulačními požadavky.

Statistické analýzy:

Analýzy budou primárně prováděny na souboru ITT (intention-to-treat), definovaném jako všichni záměrně randomizovaní pacienti, pomocí randomizované léčby. Všechny statistické testy budou provedeny na 5% hladině významnosti pomocí oboustranných testů.

Všechny koncové body budou prezentovány jako Kaplan-Meierovy grafy a frekvenční tabulky po 30 dnech a 1 roce, randomizovanou léčbou, a analyzovány pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik s randomizovanou léčbou, zemí a pohlavím jako faktory a věkem jako spojitou kovariací a léčebné kontrasty prezentované jako poměry rizik s 95% intervalem spolehlivosti a souvisejícími hodnotami p. Primární analýza bude založena na událostech celého sledování každého pacienta v době uzamčení databáze.

Výpočet velikosti vzorku je založen na pacientech s onemocněním 2 nebo 3 cév ve studii TASTE. Tuto skupinu tvoří 3138 pacientů, z nichž 208 zemřelo a 312 mělo složenou příhodu smrti nebo rehospitalizace s infarktem myokardu do 1 roku.

4 052 pacientů (2 026 na rameno) by poskytlo 80% schopnost detekovat snížení relativního rizika o 25 % za jeden rok v kombinaci úmrtí ze všech příčin a infarktu myokardu pro FFR řízenou PCI bez viníka proti konzervativní léčbě.

Po zveřejnění studie COMPLETE v září 2019 byla registrace do studie FULL REVASC zastavena. Viz publikaci v American Heart Journal 2021 - FULL REVASC Design and Rationale, Böhm et al. pro detaily. Byl proveden nový výpočet výkonu a 1 545 pacientů bude sledováno po dobu nejméně 2,75 roku od posledního pacienta v (červen 2022), aby bylo dosaženo alespoň 346 příhod (smrt, IM a neplánovaná revaskularizace). Studie je nyní řízena událostmi a kombinovaný primární cílový ukazatel je změněn tak, aby zahrnoval také neplánovanou revaskularizaci.

Před zahájením studie bude mít všechna centra webovou úvodní schůzku s prezentací studie, studijních postupů a dokumentace (Investigator Study File with Essential Documents). Za provádění vzdáleného monitoringu odpovídá zadavatel, neplánuje se žádné monitorování na místě. Data z modulu randomizace (data registru) budou vyhodnocena z hlediska souladu s protokolem a protokoly pro podepsané informované souhlasy budou zaslány sponzorovi k dalšímu sledování. Monitorovací aktivity budou podrobně popsány v plánu monitorování.

Zkoušející nebo pověřená osoba (operátoři PCI) zaznamená data ze zdroje do registru SCAAR nebo prostřednictvím systému EDC v zemích mimo platformu SCAAR. Datová pole by neměla zůstat prázdná. Propouštějící lékaři také zaznamenají údaje do švédského registru informací a znalostí o přijetí do švédské intenzivní péče o srdce a do odpovídajících registrů v dalších zúčastněných zemích. Údaje budou u pacientů s CABG zadávány do registrů srdeční chirurgie (ve Švédsku a v dalších zemích, kde je to možné).

Statistik analyzuje původní data registru týkající se složek primárního koncového bodu a podá zprávu DSMB.