Ffr-vägledning för fullständig REVASCularisering utan skyldig (FULL REVASC)

Bakgrundsinformation: Tidig epikardiell koronar reperfusion är en förutsättning för effektiv räddning av ischemiskt myokardium och minskar sjuklighet och mortalitet hos patienter med ST-höjning myokardinfarkt (STEMI). De senaste ESC-riktlinjerna rekommenderar för närvarande perkutan kranskärlsintervention (PCI) av endast den infarktrelaterade artären (IRA) vid akut hjärtinfarkt med ST-förhöjning (STEMI). Efterföljande hantering av kvarvarande sjukdom är initialt konservativ med en låg tröskel för icke-invasiv utredning för kvarvarande ischemi. Det finns en färsk metaanalys av 34279 patienter med 1819 kardiovaskulära dödsfall registrerade under uppföljning som visar att PCI av den skyldige lesionen endast är associerad med minskad mortalitet jämfört med full revaskularisering vid tidpunkten för STEMI vid multikärlsjukdom. Även vid hjärtinfarkt utan ST-segmentförhöjning (NSTEMI) har strategin för multivessel PCI för lämpliga signifikanta stenoser - snarare än PCI begränsad till den skyldige lesionen - inte utvärderats på ett lämpligt, randomiserat sätt enligt European Society of Cardiologys riktlinjer om myokardiell revaskularisering. I NSTEMI finns det växande bevis som tyder på en fördel med en invasiv strategi inom 2 timmar hos patienter med en mycket hög riskprofil enligt ESC NSTEMI-riktlinjerna. Följaktligen kan även patienter med en mycket hög risk NSTEMI som kräver akut revaskularisering inkluderas i den aktuella studien.

Nyligen genomförda småskaliga randomiserade kontrollerade prövningar (RCT) har dock gett resultat som tyder på att i fall där det finns anatomiskt signifikant icke-bovar multikärlsjukdom full revaskularisering av dessa icke-infarktrelaterade artärer under indexproceduren eller åtminstone under samma sjukhusvistelse är överlägsen initial konservativ behandling. Eftersom dessa studier var så små och dessutom går emot tidigare observationsstudier och gällande riktlinjer är det därför svårt att dra några slutsatser om hur man ska behandla denna patientgrupp på ett optimalt sätt för att minska dödligheten.

Som en paradox har det på senare år visat sig att fraktionerad flödesreserv (FFR) som används för att bestämma ischemi-inducerande lesioner är överlägsen angiografistyrd PCI vid både stabil angina och NSTEMI. Det är inte känt huruvida full revaskularisering av fysiologiskt signifikanta icke-skyldiga lesioner för patienter med STEMI förbättrar resultatet jämfört med ett initialt konservativt tillvägagångssätt. Den primära PCI i studien med flera kärlsjukdomar (PRIMULTI) var en liten studie (650 patienter) som undersökte denna fråga med en kombinerad primär endpoint av dödsfall, hjärtinfarkt eller revaskularisering efter ett år. I PRIMULTI var konservativ behandling säker; det var ingen skillnad alls vad gäller död och hjärtinfarkt, bara revaskularisering. En kritik mot dessa studier är att de inkluderar revaskularisering i det primära effektmåttet och det förväntas att du kommer att öka revaskulariseringen om du lämnar betydande stenoser obehandlade. Nyckelfrågan är om fullständig revaskularisering förhindrar död eller hjärtinfarkt.

Därför är syftet med denna studie att undersöka om patienter med STEMI/räddnings-PCI/riskutvärdering efter framgångsrik trombolys/mycket hög risk NSTEMI FFR-vägledd PCI av icke-bovar lesioner under index sjukhusinläggning kommer att förbättra kardiovaskulära resultat jämfört med en initialt konservativt tillvägagångssätt för icke-skyldiga lesioner. Studiens mål är statistiskt baserat på den kombinerade primära endpointen total mortalitet och hjärtinfarkt (MI) vid en uppföljning på minst 1 år (alla händelser när den sista patienten har varit i 1 år).

Bedömningar och procedurer:

Alla patienter kommer att genomgå primär PCI enligt klinisk rutin för patienter med STEMI/räddnings-PCI/riskutvärdering efter framgångsrik trombolys/mycket hög risk NSTEMI. Om indexproceduren PCI utförs kommer muntligt informerat samtycke från studien att erhållas och patienten kommer att randomiseras efter PCI av den skyldige lesionen.

En enkel randomiseringsprocedur baserad på en datormodul kommer att utföras via SCAAR-registret (Sverige). Andra deltagande länder utan möjlighet att randomisera patienter genom register kan göra detta via en webbsida. Det rekommenderas starkt att randomisering görs direkt efter primär PCI av den skyldige lesionen. Det är dock möjligt att randomisera patienten inom 6 timmar från punkteringstidpunkten för indexproceduren.

Patienterna kommer att få skriftlig information om studien och underteckna en samtyckesblankett på avdelningen efter att PCI-ingreppet är utfört.

Uppföljning av båda behandlingsarmarna: Om patienter vid uppföljning visar sig ha angina pectoris som inte kunde hanteras medicinskt, rekommenderas att ett avbildningsbaserat icke-invasivt stresstest görs innan beslut fattas om en ny elektiv koronar angiografi enligt gällande riktlinjer. Om patienter i båda grupperna visar sig ha tecken på signifikant ischemi på ett stresstest eller fortfarande har betydande angina och skickas för elektiv kranskärlsangiografi, är FFR tillåtet enligt gällande ESC-riktlinjer för stabil kranskärlssjukdom och är efter bedömning av patientansvarig läkare. Det rekommenderas dock att ett icke-invasivt stresstest utförs som första alternativ om en patient kommer tillbaka med angina.

Patienter som är kvalificerade men inte randomiserade till studien kommer att följas i registren för samma effektmått.

Data kommer att samlas in för alla patienter som är inlagda på sjukhus för hjärtinfarkt från Svenska webbsystemet för förbättring och utveckling av evidensbaserad vård vid hjärtsjukdom utvärderad enligt registret för rekommenderade behandlingar (SWEDEHEART) (Sverige) eller motsvarande register i andra länder.

Data kommer även att samlas in från Svenska koronar angiografi- och angioplastikregistret (SCAAR) i Sverige eller motsvarande register i andra länder.

Uppgifter om kranskärlsbypassoperationer efter indexingreppet kommer att fastställas av diagnosregistret eller CABG-registret i Sverige. För avlidna patienter kommer uppgifter om dödsorsak att samlas in från Dödsorsaksregistret. Motsvarande register i andra länder kommer också att användas där så är möjligt.

Andra deltagande länder måste bestämma sin möjlighet att fånga registerdata från motsvarande register enligt datamodellen för studien. Om inte möjligt måste data samlas in manuellt genom ett UCR EDC-system som speglar gränssnittet i register som används i Sverige.

Behandlingsuppdrag:

Randomisering (1:1) kommer att utföras med hjälp av en online-randomiseringsmodul i SCAAR-registret med hjälp av permuterad blockrandomisering stratifierad efter plats. I andra deltagande länder kommer randomisering att utföras i motsvarande register eller via en webbsida.

Intention-to-treat-analys kommer att utföras som primär analys.

En forskningssköterska på varje plats kommer att kontakta varje patient och utföra en journalgranskning efter 30 dagar och ett år för att bekräfta om patienten har upplevt något av följande:

MI, oplanerad återinläggning på grund av något av följande: revaskularisering, större blödning som kräver transfusion eller operation, stroke eller hjärtsvikt. Dessutom kommer Seattle Angina Questionnaire-7 att användas för att utvärdera effekter på angina pectoris.

En majoritet av patienterna <75 år i studien kommer att ha ett kliniskt uppföljningsbesök vid ett år hos en kardiologisk sjuksköterska. Detta enligt klinisk rutin för patienter i Sverige med och ålder <75 år. Vid detta besök kommer livskvalitetsparametrar (EQ-5D) att föras in i det svenska kvalitetsregistret för sekundärprevention enligt klinisk rutin.

Datasäkerhetsövervakningsnämnden (DSMB) kommer att ha möjlighet att stoppa inskrivningen på grund av en upplevd ökad risk för patienter i FFR-gruppen enbart.

Ingen uppföljning av biverkningar är planerad.

Alla MI och oplanerad revaskularisering (PCI/CABG) kommer att bedömas av Clinical Events Adjudication (CEA)-gruppen vid Uppsala Clinical Research Center (UCR). CEA-stadgan definierar de specifika kriterierna och definitionerna av endpoints. Beslutet kommer att föras in i en CEA-databas, som hanteras av UCR. Alla detaljer om händelsedefinitionerna och bedömningsprocessen beskrivs i detalj i CEA-stadgan.

Datahantering:

Data som definieras som studiedata kommer att registreras i ett elektroniskt datainsamlingssystem (EDC) vid UCR. Tillgången till datamängder med information om allokerad behandling, eller datasammanfattningar som presenteras av behandlingen, kommer att begränsas och dokumenteras för att minska risken för partiskhet på grund av icke-blindade beslut under studien.

Data kommer att utvärderas för överensstämmelse med protokoll och noggrannhet i förhållande till källdokument vilket innebär att regelbundna datakontroller för fullständighet av variablerna i EDC-systemet kommer att göras och uppföljning av informerat samtycke. Studien kommer att genomföras i enlighet med procedurer som anges i protokollet. Regelbunden övervakning kommer att utföras. Efter skriftliga standardförfaranden kommer monitorerna att verifiera att den kliniska prövningen genomförs och att data genereras, dokumenteras och rapporteras i enlighet med protokollet och tillämpliga regulatoriska krav.

Statistiska analyser:

Analyser kommer i första hand att utföras på intention-to-treat (ITT) set, definierat som alla avsiktligt randomiserade patienter, genom randomiserad behandling. Alla statistiska tester kommer att utföras på 5 % signifikansnivå med tvåsidiga tester.

Alla effektmått kommer att presenteras som Kaplan-Meier-plottar och frekvenstabeller vid 30 dagar och 1 år, genom randomiserad behandling, och analyseras med hjälp av Cox proportional hazards regression med randomiserad behandling, land och kön som faktorer, och ålder som en kontinuerlig kovariat, och behandlingskontraster presenteras som riskkvoter med 95 % konfidensintervall och tillhörande p-värden. Den primära analysen kommer att baseras på händelser av all uppföljningstid för varje patient vid tidpunkten för databaslåsning.

Beräkningen av provstorleken baseras på patienterna med 2- eller 3-kärlsjukdom i TASTE-studien. Denna grupp utgörs av 3138 patienter, varav 208 dog och 312 hade en sammansatt händelse av död eller återinläggning med hjärtinfarkt inom 1 år.

4052 patienter (2026 per arm) skulle ge 80% kraft att upptäcka en relativ riskreduktion på 25% efter ett år i kombinationen av dödsfall av alla orsaker och hjärtinfarkt, för FFR-vägledd icke-bovar PCI mot konservativ behandling.

Efter publiceringen av COMPLETE-prövningen i september 2019 stoppades registreringen av FULL REVASC-prövningen. Se publikation i American Heart Journal 2021 - FULL REVASC Design and Rationale, Böhm et al. för detaljer. En ny effektberäkning gjordes och de 1 545 patienterna kommer att följas i minst 2,75 år efter sista patienten i (juni 2022) för att nå minst totalt 346 händelser (död, hjärtinfarkt och oplanerad revaskularisering). Studien är nu händelsestyrd och den kombinerade primära endpointen ändras till att även inkludera oplanerad revaskularisering.

Innan studien påbörjas kommer alla centra att ha ett webbaserat startmöte med presentation av studien, studieprocedurer och dokumentation (Investigator Study File with Essential Documents). Sponsorn ansvarar för att utföra fjärrövervakning, ingen övervakning på plats är planerad. Data från randomiseringsmodulen (registerdata) kommer att utvärderas för protokollefterlevnad och loggar för undertecknade informerade samtycken kommer att skickas till sponsorn för uppföljning. Övervakningsverksamheten kommer att beskrivas i detalj i övervakningsplanen.

Utredaren eller utsedda (PCI-operatörer) kommer att registrera data från källan till SCAAR-registret eller genom ett EDC-system i länder utanför SCAAR-plattformen. Datafält ska inte lämnas tomma. Utskrivande läkare kommer också att registrera uppgifter i Svenska registret över information och kunskap om svenska hjärtintensivvårdsinläggningar och i motsvarande register i andra deltagande länder. Data kommer att föras in i hjärtkirurgiska register för patienter med CABG (i Sverige och i andra länder där det är möjligt).

Statistikern kommer att analysera den ursprungliga registerdatan avseende komponenter i den primära endpointen och rapportera till DSMB.