Ffr-Anleitung für eine vollständige, nicht schuldhafte REVASKularisierung (FULL REVASC)

Hintergrundinformationen: Eine frühe epikardiale koronare Reperfusion ist eine Voraussetzung für die effektive Rettung des ischämischen Myokards und reduziert Morbidität und Mortalität bei Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI). Die aktuellen ESC-Leitlinien empfehlen derzeit eine perkutane Koronarintervention (PCI) nur der infarktbezogenen Arterie (IRA) im Rahmen eines akuten ST-Hebungs-Myokardinfarkts (STEMI). Die anschließende Behandlung der Resterkrankung ist zunächst konservativ mit einer niedrigen Schwelle für eine nicht-invasive Untersuchung auf Restischämie. Eine aktuelle Metaanalyse von 34279 Patienten mit 1819 kardiovaskulären Todesfällen, die während der Nachsorge registriert wurden, zeigt, dass eine PCI nur der ursächlichen Läsion im Vergleich zu einer vollständigen Revaskularisierung zum Zeitpunkt des STEMI bei Mehrgefäßerkrankungen mit einer geringeren Sterblichkeit verbunden ist. Auch beim Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung (NSTEMI) wurde die Strategie der Mehrgefäß-PCI für geeignete signifikante Stenosen – statt einer auf die ursächliche Läsion beschränkten PCI – nicht in angemessener, randomisierter Weise gemäß den Richtlinien der European Society of Cardiology evaluiert über myokardiale Revaskularisation. Bei NSTEMI gibt es zunehmend Hinweise auf einen Nutzen einer invasiven Strategie innerhalb von 2 Stunden bei Patienten mit einem sehr hohen Risikoprofil gemäß den ESC-NSTEMI-Leitlinien. Dementsprechend können auch Patienten mit einem NSTEMI mit sehr hohem Risiko, die eine dringende Revaskularisierung benötigen, in die aktuelle Studie eingeschlossen werden.

Jüngste randomisierte kontrollierte Studien (RCT) in kleinem Maßstab haben jedoch Ergebnisse hervorgebracht, die darauf hindeuten, dass in Fällen, in denen eine anatomisch signifikante, nicht ursächliche Mehrgefäßerkrankung vorliegt, eine vollständige Revaskularisierung dieser nicht infarktbedingten Arterien während des Indexverfahrens oder zumindest während desselben Krankenhausaufenthalts erforderlich ist ist der konservativen Erstbehandlung überlegen. Da diese Studien so klein waren und auch gegen frühere Beobachtungsstudien und aktuelle Leitlinien verstoßen, ist es daher schwierig, Schlussfolgerungen zu ziehen, wie diese Patientengruppe optimal behandelt werden kann, um die Sterblichkeit zu reduzieren.

Paradoxerweise wurde in den letzten Jahren gezeigt, dass die fraktionierte Flussreserve (FFR), die zur Bestimmung von Ischämie-induzierenden Läsionen verwendet wird, der Angiographie-geführten PCI sowohl bei stabiler Angina als auch bei NSTEMI überlegen ist. Ob die Durchführung einer vollständigen Revaskularisierung physiologisch signifikanter, nicht ursächlicher Läsionen bei Patienten mit STEMI das Ergebnis im Vergleich zu einem anfänglich konservativen Ansatz verbessert, ist nicht bekannt. Die primäre PCI-Studie bei Mehrgefäßerkrankungen (PRIMULTI) war eine kleine Studie (650 Patienten), die diese Frage mit einem kombinierten primären Endpunkt aus Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt oder Revaskularisierung nach einem Jahr untersuchte. Bei PRIMULTI war die konservative Behandlung sicher; bezüglich Tod und Myokardinfarkt gab es überhaupt keinen Unterschied, nur Revaskularisation. Ein Kritikpunkt an diesen Studien ist, dass sie die Revaskularisierung in den primären Endpunkt aufnehmen und erwartet wird, dass Sie die Revaskularisierung erhöhen, wenn Sie signifikante Stenosen unbehandelt lassen. Die Schlüsselfrage ist, ob eine vollständige Revaskularisierung Tod oder Myokardinfarkt verhindert.

Daher ist das Ziel dieser Studie zu untersuchen, ob bei Patienten mit STEMI/Rescue-PCI/Risikobewertung nach erfolgreicher Thrombolyse/sehr hohem NSTEMI-FFR-geführter PCI von nicht schuldhaften Läsionen während der Index-Krankenhauseinweisung die kardiovaskulären Ergebnisse im Vergleich zu einer verbessert werden zunächst konservatives Vorgehen bei nicht ursächlichen Läsionen. Das Studienziel wird statistisch für den kombinierten primären Endpunkt aus Gesamtmortalität und Myokardinfarkt (MI) bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 1 Jahr (alle Ereignisse, wenn der letzte Patient 1 Jahr alt war) bewertet.

Bewertungen und Verfahren:

Alle Patienten werden einer primären PCI gemäß der klinischen Routine für Patienten mit STEMI/Rescue-PCI/Risikobewertung nach erfolgreicher Thrombolyse/NSTEMI mit sehr hohem Risiko unterzogen. Wenn eine Indexverfahren-PCI durchgeführt wird, wird eine mündliche Einverständniserklärung der Studie eingeholt und der Patient wird nach der PCI der schuldigen Läsion randomisiert.

Über das SCAAR-Register (Schweden) wird ein einfaches Randomisierungsverfahren basierend auf einem Computermodul durchgeführt. Andere teilnehmende Länder ohne die Möglichkeit, Patienten über Register zu randomisieren, können dies über eine Webseite tun. Es wird dringend empfohlen, die Randomisierung direkt nach der primären PCI der ursächlichen Läsion durchzuführen. Es ist jedoch möglich, den Patienten innerhalb von 6 h nach dem Punktionszeitpunkt des Indexverfahrens zu randomisieren.

Die Patienten erhalten nach Durchführung des PCI-Eingriffs eine schriftliche Aufklärung über die Studie und unterschreiben auf der Station eine Einverständniserklärung.

Nachsorge beider Behandlungsarme: Wird bei Patienten in der Nachsorge eine medikamentös nicht beherrschbare Angina pectoris festgestellt, wird empfohlen, vor der Entscheidung über eine erneute elektive Koronarangiographie einen bildgebenden nicht-invasiven Belastungstest durchzuführen nach aktuellen Richtlinien. Wenn Patienten in beiden Gruppen bei einem Stresstest Anzeichen einer signifikanten Ischämie aufweisen oder immer noch eine signifikante Angina pectoris haben und zur elektiven Koronarangiographie geschickt werden, ist eine FFR gemäß den aktuellen ESC-Richtlinien für eine stabile koronare Herzkrankheit zulässig und liegt im Ermessen von der patientenverantwortliche Arzt. Es wird jedoch empfohlen, dass ein nicht-invasiver Belastungstest als erste Option durchgeführt wird, wenn ein Patient mit Angina zurückkommt.

Patienten, die in Frage kommen, aber nicht in die Studie randomisiert wurden, werden in den Registern für dieselben Endpunkte nachbeobachtet.

Für alle Patienten, die wegen Myokardinfarkt ins Krankenhaus eingeliefert werden, werden Daten aus dem Register The Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based care in Heart disease Evaluated entsprechend Recommended Therapies (SWEDEHEART) (Schweden) oder entsprechenden Registern in anderen Ländern erhoben.

Daten werden auch aus dem Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) in Schweden oder entsprechenden Registern in anderen Ländern erhoben.

Daten zur Koronararterien-Bypass-Operation nach dem Indexverfahren werden vom Diagnoseregister oder CABG-Register in Schweden ermittelt. Bei verstorbenen Patienten werden Daten zur Todesursache aus dem schwedischen Todesursachenregister erhoben. Soweit möglich, werden auch entsprechende Register in anderen Ländern genutzt.

Andere teilnehmende Länder müssen über ihre Möglichkeit entscheiden, Registerdaten aus entsprechenden Registern gemäß dem Datenmodell für die Studie zu erfassen. Wenn dies nicht möglich ist, müssen die Daten manuell über ein UCR-EDC-System gesammelt werden, das die Schnittstelle in den in Schweden verwendeten Registern widerspiegelt.

Behandlungsauftrag:

Die Randomisierung (1:1) erfolgt mittels eines Online-Randomisierungsmoduls innerhalb des SCAAR-Registers unter Verwendung einer permutierten Block-Randomisierung, die nach Standorten stratifiziert ist. In anderen teilnehmenden Ländern wird die Randomisierung in entsprechenden Registern oder über eine Webseite durchgeführt.

Die Intention-to-treat-Analyse wird als primäre Analyse durchgeführt.

Eine Forschungskrankenschwester an jedem Standort kontaktiert jeden Patienten und führt nach 30 Tagen und einem Jahr eine Überprüfung der Krankenakte durch, um zu bestätigen, ob der Patient eines der folgenden Erfahrungen gemacht hat:

Myokardinfarkt, ungeplante Rehospitalisierung aufgrund einer der folgenden Ursachen: Revaskularisierung, schwere Blutung, die eine Transfusion oder Operation erfordert, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz. Darüber hinaus wird der Seattle Angina Questionnaire-7 verwendet, um die Auswirkungen auf Angina pectoris zu bewerten.

Eine Mehrheit der Patienten im Alter von <75 Jahren in der Studie wird nach einem Jahr zu einem klinischen Nachsorgebesuch bei einer kardiologischen Krankenschwester. Dies entspricht der klinischen Routine für Patienten in Schweden mit einem Alter von < 75 Jahren. Bei diesem Besuch werden Lebensqualitätsparameter (EQ-5D) gemäß der klinischen Routine in das schwedische Qualitätsregister für Sekundärprävention eingetragen.

Das Data Safety Monitoring Board (DSMB) hat die Möglichkeit, die Aufnahme aufgrund eines wahrgenommenen erhöhten Risikos für Patienten nur in der FFR-Gruppe zu stoppen.

Es ist keine Nachverfolgung unerwünschter Ereignisse geplant.

Alle MIs und ungeplanten Revaskularisationen (PCI/CABG) werden von der Clinical Events Adjudication (CEA)-Gruppe am Uppsala Clinical Research Center (UCR) entschieden. Die CEA-Charta definiert die spezifischen Kriterien und Definitionen der Endpunkte. Die Jurierungsentscheidung wird in eine CEA-Datenbank eingegeben, die von UCR verwaltet wird. Alle Details der Ereignisdefinitionen und des Jurierungsprozesses sind in der CEA-Charta detailliert beschrieben.

Datenmanagement:

Als Studiendaten definierte Daten werden in einem elektronischen Datenerfassungssystem (EDC) an der UCR erfasst. Der Zugang zu Datensätzen mit Informationen über die zugewiesene Behandlung oder Datenzusammenfassungen, die nach Behandlung präsentiert werden, wird eingeschränkt und dokumentiert, um das Risiko von Verzerrungen aufgrund nicht verblindeter Entscheidungen während der Studie zu verringern.

Die Daten werden auf Einhaltung des Protokolls und Genauigkeit in Bezug auf Quelldokumente bewertet, was bedeutet, dass regelmäßige Datenprüfungen auf Vollständigkeit der Variablen im EDC-System durchgeführt werden und die Einwilligung nach Aufklärung nachverfolgt wird. Die Studie wird gemäß den im Protokoll festgelegten Verfahren durchgeführt. Es wird eine regelmäßige Überwachung durchgeführt. Gemäß den schriftlichen Standardarbeitsanweisungen überprüfen die Monitore, ob die klinische Studie durchgeführt und die Daten in Übereinstimmung mit dem Protokoll und den geltenden behördlichen Anforderungen generiert, dokumentiert und gemeldet werden.

Statistische Analysen:

Die Analysen werden in erster Linie am Intention-to-Treat (ITT)-Set durchgeführt, das als alle absichtlich randomisierten Patienten durch randomisierte Behandlung definiert ist. Alle statistischen Tests werden auf dem 5%-Signifikanzniveau mit zweiseitigen Tests durchgeführt.

Alle Endpunkte werden als Kaplan-Meier-Diagramme und Häufigkeitstabellen nach 30 Tagen und 1 Jahr nach randomisierter Behandlung dargestellt und mithilfe der Cox-Proportional-Hazards-Regression mit randomisierter Behandlung, Land und Geschlecht als Faktoren und Alter als kontinuierliche Kovariate analysiert Behandlungskontraste dargestellt als Hazard Ratios mit 95 % Konfidenzintervall und zugehörigen p-Werten. Die primäre Analyse basiert auf Ereignissen der gesamten Nachbeobachtungszeit jedes Patienten zum Zeitpunkt der Datenbanksperre.

Die Berechnung der Stichprobengröße basiert auf den Patienten mit 2- oder 3-Gefäß-Erkrankung in der TASTE-Studie. Diese Gruppe umfasst 3138 Patienten, von denen 208 starben und 312 innerhalb eines Jahres ein kombiniertes Ereignis aus Tod oder Rehospitalisierung mit Myokardinfarkt hatten.

4052 Patienten (2026 pro Arm) würden eine Aussagekraft von 80 % geben, um eine relative Risikoreduktion von 25 % nach einem Jahr in der Kombination aus Tod aller Ursachen und Myokardinfarkt für eine FFR-geführte nicht schuldhafte PCI gegen eine konservative Behandlung zu erkennen.

Nach der Veröffentlichung der COMPLETE-Studie im September 2019 wurde die Aufnahme in die FULL REVASC-Studie gestoppt. Siehe Veröffentlichung im American Heart Journal 2021 – FULL REVASC Design and Rationale, Böhm et al. für Details. Eine neue Power-Berechnung wurde durchgeführt und die 1.545 Patienten werden für mindestens 2,75 Jahre nach dem letzten Patienten im (Juni 2022) nachbeobachtet, um insgesamt mindestens 346 Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt und ungeplante Revaskularisierung) zu erreichen. Die Studie ist jetzt ereignisgesteuert und der kombinierte primäre Endpunkt wurde geändert, um auch ungeplante Revaskularisationen einzubeziehen.

Vor Beginn der Studie führen alle Zentren ein webbasiertes Startmeeting mit Präsentation der Studie, des Studienablaufs und der Dokumentation (Investigator Study File with Essential Documents) durch. Die Durchführung der Fernüberwachung obliegt dem Auftraggeber, eine Überwachung vor Ort ist nicht vorgesehen. Daten aus dem Randomisierungsmodul (Registrierungsdaten) werden auf Protokollkonformität ausgewertet und Protokolle für unterzeichnete Einverständniserklärungen werden zur Nachverfolgung an den Sponsor gesendet. Die Überwachungstätigkeiten werden im Überwachungsplan detailliert beschrieben.

Der Ermittler oder Beauftragte (PCI-Betreiber) erfasst Daten von der Quelle im SCAAR-Register oder über ein EDC-System in Ländern außerhalb der SCAAR-Plattform. Datenfelder sollten nicht leer bleiben. Außerdem erfassen entlassene Ärzte Daten im schwedischen Informations- und Wissensregister über schwedische Herzintensivpatienten und in entsprechenden Registern in anderen teilnehmenden Ländern. Die Daten werden in Register für Herzoperationen für Patienten mit CABG eingetragen (in Schweden und nach Möglichkeit in anderen Ländern).

Der Statistiker analysiert die ursprünglichen Registerdaten in Bezug auf Komponenten des primären Endpunkts und erstattet dem DSMB Bericht.