Ffr-guida per la completa REVASColarizzazione non colpevole (FULL REVASC)

Informazioni di base: La riperfusione coronarica epicardica precoce è un prerequisito per il salvataggio efficace del miocardio ischemico e riduce la morbilità e la mortalità nei pazienti con infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). Le recenti linee guida ESC attualmente raccomandano l'intervento coronarico percutaneo (PCI) della sola arteria correlata all'infarto (IRA) nel contesto dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI). La successiva gestione della malattia residua è inizialmente conservativa con una soglia bassa per l'indagine non invasiva per l'ischemia residua. Esiste una recente meta-analisi di 34279 pazienti con 1819 decessi cardiovascolari registrati durante il follow-up che mostra che solo il PCI della lesione colpevole è associato a una riduzione della mortalità rispetto alla piena rivascolarizzazione al momento dello STEMI nella malattia multivasale. Anche nell'infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI), la strategia del PCI multivasale per stenosi significative adeguate, piuttosto che del PCI limitato alla lesione colpevole, non è stata valutata in modo appropriato e randomizzato secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia sulla rivascolarizzazione miocardica. In NSTEMI ci sono prove crescenti che suggeriscono un vantaggio di una strategia invasiva entro 2 ore in pazienti con un profilo di rischio molto elevato secondo le linee guida ESC NSTEMI. Di conseguenza, anche i pazienti con un NSTEMI ad altissimo rischio che richiedono una rivascolarizzazione urgente possono essere inclusi nel presente studio.

Recenti studi randomizzati controllati (RCT) su piccola scala hanno tuttavia prodotto risultati che suggeriscono che nei casi in cui è presente una malattia multivasale non colpevole non anatomicamente significativa, la completa rivascolarizzazione di queste arterie non correlate all'infarto durante la procedura indice o almeno durante lo stesso ricovero è superiore al trattamento conservativo iniziale. Dal momento che questi studi erano così piccoli e andavano anche contro i precedenti studi osservazionali e le attuali linee guida, è quindi difficile trarre conclusioni su come trattare questo gruppo di pazienti nel modo ottimale per ridurre la mortalità.

Per paradosso, negli ultimi anni è stato dimostrato che la riserva di flusso frazionale (FFR) utilizzata per determinare le lesioni che inducono ischemia è superiore al PCI guidato dall'angiografia sia nell'angina stabile che nel NSTEMI. Non è noto se l'esecuzione di una rivascolarizzazione completa di lesioni non colpevoli fisiologicamente significative per i pazienti con STEMI migliori l'esito rispetto a un approccio conservativo iniziale. Il PCI primario nello studio sulla malattia multivasale (PRIMULTI) era un piccolo studio (650 pazienti) che ha indagato su questa domanda con un endpoint primario combinato di morte per tutte le cause, infarto del miocardio o rivascolarizzazione a un anno. In PRIMULTI il trattamento conservativo era sicuro; non c'era alcuna differenza per quanto riguarda la morte e l'infarto del miocardio, solo la rivascolarizzazione. Una critica a questi studi è che stanno includendo la rivascolarizzazione nell'endpoint primario e si prevede che aumenterai la rivascolarizzazione se lasci stenosi significative non trattate. La questione chiave è se la rivascolarizzazione completa prevenga la morte o l'infarto del miocardio.

Pertanto, lo scopo di questo studio è quello di indagare se nei pazienti con STEMI/PCI di salvataggio/valutazione del rischio dopo trombolisi riuscita/PCI guidato da NSTEMI ad altissimo rischio di lesioni non colpevoli durante il ricovero ospedaliero indice migliorerà gli esiti cardiovascolari rispetto a un approccio inizialmente conservativo delle lesioni non colpevoli. L'obiettivo dello studio è potenziato statisticamente per l'endpoint primario combinato di mortalità totale e infarto miocardico (MI) a un follow-up minimo di 1 anno (tutti gli eventi quando l'ultimo paziente è stato per 1 anno).

Valutazioni e procedure:

Tutti i pazienti saranno sottoposti a PCI primario secondo la routine clinica per i pazienti con STEMI/PCI di salvataggio/Valutazione del rischio dopo trombolisi riuscita/NSTEMI ad altissimo rischio. Se viene eseguita la procedura di indice PCI, verrà ottenuto il consenso informato orale dello studio e il paziente sarà randomizzato dopo PCI della lesione colpevole.

Una semplice procedura di randomizzazione basata su un modulo informatico verrà eseguita tramite il registro SCAAR (Svezia). Altri paesi partecipanti che non hanno la possibilità di randomizzare i pazienti attraverso i registri possono farlo attraverso una pagina web. Si raccomanda vivamente che la randomizzazione venga eseguita direttamente dopo il PCI primario della lesione colpevole. Tuttavia, è possibile randomizzare il paziente entro 6 ore dal momento della puntura della procedura di indice.

I pazienti riceveranno informazioni scritte sullo studio e firmeranno un modulo di consenso nel reparto dopo l'esecuzione della procedura PCI.

Follow-up di entrambi i bracci di trattamento: se i pazienti al follow-up presentano angina pectoris che non può essere gestita dal punto di vista medico, si raccomanda di eseguire uno stress test non invasivo basato sull'imaging prima di decidere su una nuova angiografia coronarica elettiva secondo le attuali linee guida. Se i pazienti di entrambi i gruppi presentano segni di ischemia significativa in uno stress test o hanno ancora un'angina significativa e vengono inviati per angiografia coronarica elettiva, allora la FFR è consentita secondo le attuali linee guida ESC sulla malattia coronarica stabile ed è a discrezione di il medico responsabile del paziente. Tuttavia, si raccomanda di eseguire uno stress test non invasivo come prima opzione se un paziente ritorna con l'angina.

I pazienti idonei ma non randomizzati nello studio saranno seguiti nei registri per gli stessi endpoint.

I dati saranno raccolti per tutti i pazienti in ricovero per infarto del miocardio dal registro del sistema web svedese per il miglioramento e lo sviluppo delle cure basate sull'evidenza nelle malattie cardiache valutate secondo le terapie raccomandate (SWEDEHEART) (Svezia) o registri corrispondenti in altri paesi.

I dati saranno raccolti anche dallo Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) in Svezia o dai registri corrispondenti in altri paesi.

I dati sulla chirurgia di bypass coronarico dopo la procedura di indice saranno determinati dal registro delle diagnosi o dal registro CABG in Svezia. Per i pazienti deceduti i dati sulla causa della morte saranno raccolti dal registro svedese delle cause di morte. Ove possibile, verranno utilizzati anche i registri corrispondenti in altri paesi.

Gli altri paesi partecipanti devono decidere la loro possibilità di acquisire i dati del registro dai registri corrispondenti in base al modello di dati per lo studio. Se ciò non è possibile, i dati devono essere raccolti manualmente tramite un sistema UCR EDC che rispecchi l'interfaccia dei registri utilizzati in Svezia.

Assegnazione del trattamento:

La randomizzazione (1:1) verrà eseguita mediante un modulo di randomizzazione online all'interno del registro SCAAR utilizzando la randomizzazione a blocchi permutati stratificata per sito. In altri paesi partecipanti la randomizzazione verrà eseguita nei registri corrispondenti o attraverso una pagina web.

L'analisi per intenzione di trattare sarà eseguita come analisi primaria.

Un infermiere ricercatore in ogni centro contatterà ogni paziente ed eseguirà una revisione della cartella clinica a 30 giorni e un anno per confermare se il paziente ha sperimentato uno dei seguenti:

MI, riospedalizzazione non pianificata dovuta a una delle seguenti condizioni: rivascolarizzazione, sanguinamento maggiore che richiede trasfusioni o interventi chirurgici, ictus o insufficienza cardiaca. Inoltre, il Seattle Angina Questionnaire-7 sarà utilizzato per valutare gli effetti sull'angina pectoris.

La maggior parte dei pazienti di età <75 anni nello studio avrà una visita clinica di follow-up a un anno da un infermiere di Cardiologia. Questo è secondo la routine clinica per i pazienti in Svezia con ed età <75 anni. In questa visita i parametri della qualità della vita (EQ-5D) saranno inseriti nel registro di qualità svedese per la prevenzione secondaria secondo la routine clinica.

Il comitato per il monitoraggio della sicurezza dei dati (DSMB) avrà la possibilità di interrompere l'arruolamento solo a causa dell'aumento del rischio percepito per i pazienti nel gruppo FFR.

Non è previsto alcun follow-up degli eventi avversi.

Tutti gli IM e la rivascolarizzazione non pianificata (PCI/CABG) saranno giudicati dal gruppo Clinical Events Adjudication (CEA) presso l'Uppsala Clinical Research Center (UCR). La carta CEA definisce i criteri specifici e le definizioni degli endpoint. La decisione di aggiudicazione sarà inserita in un database CEA, gestito da UCR. Tutti i dettagli delle definizioni dell'evento e del processo di aggiudicazione sono descritti in dettaglio nella carta CEA.

Gestione dati:

I dati definiti come dati dello studio saranno registrati in un sistema di acquisizione elettronica dei dati (EDC) presso l'UCR. L'accesso ai set di dati con informazioni sul trattamento assegnato o ai riepiloghi dei dati presentati dal trattamento sarà limitato e documentato per ridurre il rischio di bias dovuto a decisioni non in cieco durante lo studio.

I dati saranno valutati per la conformità con il protocollo e l'accuratezza in relazione ai documenti di origine, il che significa che verranno effettuati controlli regolari dei dati per la completezza delle variabili nel sistema EDC e il follow-up del consenso informato. Lo studio sarà condotto secondo le procedure identificate nel protocollo. Verrà eseguito un monitoraggio regolare. Seguendo le procedure operative standard scritte, i monitor verificheranno che la sperimentazione clinica sia condotta e che i dati siano generati, documentati e riportati in conformità con il protocollo e i requisiti normativi applicabili.

Analisi statistiche:

Le analisi saranno eseguite principalmente sul set per intenzione di trattare (ITT), definito come tutti i pazienti randomizzati intenzionalmente, mediante trattamento randomizzato. Tutti i test statistici saranno eseguiti al livello di significatività del 5% utilizzando test a due code.

Tutti gli endpoint saranno presentati come grafici di Kaplan-Meier e tabelle di frequenza a 30 giorni e 1 anno, per trattamento randomizzato, e analizzati utilizzando la regressione dei rischi proporzionali di Cox con trattamento randomizzato, paese e sesso come fattori ed età come covariata continua, e contrasti di trattamento presentati come rapporti di rischio con intervallo di confidenza del 95% e valori p associati. L'analisi primaria si baserà sugli eventi di tutto il tempo di follow-up di ciascun paziente al momento del blocco del database.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sui pazienti con malattia di 2 o 3 vasi nello studio TASTE. Questo gruppo costituisce 3138 pazienti, di cui 208 sono deceduti e 312 hanno avuto un evento composito di morte o riospedalizzazione con infarto del miocardio entro 1 anno.

4052 pazienti (2026 per braccio) darebbero l'80% di potenza per rilevare una riduzione del rischio relativo del 25% a un anno nel composito di morte per tutte le cause e infarto del miocardio, per PCI non colpevole guidato da FFR contro trattamento conservativo.

Dopo la pubblicazione dello studio COMPLETE nel settembre 2019, l'arruolamento nello studio FULL REVASC è stato interrotto. Vedi la pubblicazione su American Heart Journal 2021 - FULL REVASC Design and Rationale, Böhm et al. per dettagli. È stato eseguito un nuovo calcolo della potenza e i 1.545 pazienti saranno seguiti per almeno 2,75 anni dall'ultimo paziente nel (giugno 2022) per raggiungere almeno un totale di 346 eventi (morte, IM e rivascolarizzazione non pianificata). Lo studio è ora guidato dagli eventi e l'endpoint primario combinato è stato modificato per includere anche la rivascolarizzazione non pianificata.

Prima di iniziare lo studio, tutti i centri terranno un incontro di avvio basato sul web con presentazione dello studio, delle procedure e della documentazione dello studio (File dello studio dell'investigatore con documenti essenziali). Lo sponsor è responsabile dell'esecuzione del monitoraggio a distanza, non è previsto alcun monitoraggio in loco. I dati del modulo di randomizzazione (dati del registro) saranno valutati per la conformità al protocollo e i registri per i consensi informati firmati saranno inviati allo Sponsor per il follow-up. Le attività di monitoraggio saranno descritte in dettaglio nel piano di monitoraggio.

Lo sperimentatore o il designato (operatori PCI) registrerà i dati dalla fonte nel registro SCAAR o attraverso un sistema EDC in paesi al di fuori della piattaforma SCAAR. I campi dati non devono essere lasciati vuoti. Inoltre, i medici dimessi registreranno i dati nel Registro svedese delle informazioni e delle conoscenze sui ricoveri in terapia intensiva cardiaca svedese e nei registri corrispondenti negli altri paesi partecipanti. I dati verranno inseriti nei registri di cardiochirurgia per i pazienti con CABG (in Svezia e in altri paesi ove possibile).

Lo statistico analizzerà i dati del registro originale relativi ai componenti dell'endpoint primario e riferirà al DSMB.