WSKAZÓWKI FFR DOTYCZĄCE KOMPLEKSOWEJ REWASKULARZACJI NIEOBOWIĄZANEJ (FULL REVASC)

Informacje ogólne: Wczesna reperfuzja nasierdziowo-wieńcowa jest warunkiem skutecznego ratowania niedokrwionego mięśnia sercowego i zmniejsza chorobowość i śmiertelność u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Najnowsze wytyczne ESC zalecają obecnie przezskórną interwencję wieńcową (PCI) tylko w tętnicy okołozawałowej (IRA) w ostrym zawale mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Późniejsze leczenie choroby resztkowej jest początkowo zachowawcze z niskim progiem nieinwazyjnego badania niedokrwienia resztkowego. Niedawna metaanaliza obejmująca 34279 pacjentów z 1819 zgonami z przyczyn sercowo-naczyniowych zarejestrowana podczas obserwacji wykazała, że ​​PCI samej zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie wiąże się ze zmniejszoną śmiertelnością w porównaniu z pełną rewaskularyzacją w czasie STEMI w chorobie wielonaczyniowej. Również w zawale mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) strategia wielonaczyniowej PCI w przypadku odpowiednich istotnych zwężeń — zamiast PCI ograniczonej do zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie — nie została oceniona w odpowiedni, randomizowany sposób, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego na temat rewaskularyzacji mięśnia sercowego. W NSTEMI coraz więcej dowodów wskazuje na korzyść strategii inwazyjnej w ciągu 2 godzin u pacjentów z bardzo wysokim profilem ryzyka, zgodnie z wytycznymi ESC NSTEMI. W związku z tym do niniejszego badania mogą zostać włączeni również pacjenci z NSTEMI bardzo wysokiego ryzyka wymagający pilnej rewaskularyzacji.

Niedawne randomizowane badania kontrolowane (RCT) na małą skalę dały jednak wyniki, które sugerują, że w przypadkach anatomicznie istotnej choroby wielonaczyniowej, która nie jest winowajcą, pełna rewaskularyzacja tych tętnic niezwiązanych z zawałem podczas procedury indeksowania lub przynajmniej podczas tej samej hospitalizacji przewyższa początkowe leczenie zachowawcze. Ponieważ badania te były tak małe, a także sprzeczne z wcześniejszymi badaniami obserwacyjnymi i aktualnymi wytycznymi, trudno jest wyciągnąć jakiekolwiek wnioski na temat optymalnego leczenia tej grupy pacjentów w celu zmniejszenia śmiertelności.

Paradoksalnie, w ostatnich latach wykazano, że cząstkowa rezerwa przepływu (FFR) stosowana do określania zmian indukujących niedokrwienie przewyższa PCI pod kontrolą angiografii zarówno w stabilnej dławicy piersiowej, jak iw NSTEMI. Nie wiadomo, czy wykonanie pełnej rewaskularyzacji fizjologicznie istotnych zmian niebędących winowajcą u pacjentów ze STEMI poprawia rokowanie w porównaniu z początkowym podejściem zachowawczym. Badanie pierwotnej PCI w chorobie wielonaczyniowej (PRIMULTI) było małym badaniem (650 pacjentów), w którym oceniano to pytanie z połączonym pierwszorzędowym punktem końcowym obejmującym zgon z dowolnej przyczyny, zawał mięśnia sercowego lub rewaskularyzację po roku. W PRIMULTI leczenie zachowawcze było bezpieczne; nie było żadnej różnicy w odniesieniu do zgonu i zawału mięśnia sercowego, tylko rewaskularyzacja. Jedną z krytyki tych badań jest to, że uwzględniają one rewaskularyzację jako pierwszorzędowy punkt końcowy i oczekuje się, że jeśli pozostawisz istotne zwężenia nieleczone, zwiększysz liczbę rewaskularyzacji. Kluczowym pytaniem jest, czy całkowita rewaskularyzacja zapobiega zgonowi lub zawałowi serca.

Dlatego celem tego badania jest zbadanie, czy u pacjentów ze STEMI/ratunkową PCI/oceną ryzyka po skutecznej trombolizie/bardzo dużym ryzyku NSTEMI FFR PCI zmian niebędących winowajcą podczas przyjęcia do szpitala poprawi wyniki sercowo-naczyniowe w porównaniu z początkowo konserwatywne podejście do zmian niebędących winowajcami. Cel badania jest zasilany statystycznie dla połączonego pierwszorzędowego punktu końcowego całkowitej śmiertelności i zawału mięśnia sercowego (MI) przy minimalnym okresie obserwacji wynoszącym 1 rok (wszystkie zdarzenia, gdy ostatni pacjent był przez 1 rok).

Oceny i procedury:

Wszyscy pacjenci zostaną poddani pierwotnej PCI zgodnie z procedurą kliniczną dla pacjentów ze STEMI/ratunkową PCI/oceną ryzyka po udanej trombolizie/NSTEMI bardzo wysokiego ryzyka. Jeśli wykonywana jest procedura wskaźnikowa PCI, uzyskana zostanie ustna świadoma zgoda na badanie, a pacjent zostanie zrandomizowany po PCI zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie.

Prosta procedura randomizacji oparta na module komputerowym zostanie przeprowadzona za pośrednictwem rejestru SCAAR (Szwecja). Inne kraje uczestniczące, które nie mają możliwości randomizacji pacjentów poprzez rejestry, mogą to zrobić za pośrednictwem strony internetowej. Zdecydowanie zaleca się, aby randomizacja była przeprowadzana bezpośrednio po pierwotnej PCI zmiany odpowiedzialnej za leczenie. Istnieje jednak możliwość randomizacji pacjenta w ciągu 6 godzin od czasu nakłucia procedury indeksowania.

Pacjenci otrzymają pisemną informację o badaniu i podpiszą zgodę na oddziale po wykonaniu zabiegu PCI.

Obserwacja w obu ramionach leczenia: Jeśli podczas obserwacji u pacjentów stwierdzono dławicę piersiową, której nie można było leczyć farmakologicznie, przed podjęciem decyzji o nowej planowej angiografii wieńcowej zaleca się wykonanie nieinwazyjnego testu wysiłkowego opartego na obrazowaniu zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Jeśli w teście wysiłkowym u pacjentów z obu grup wykryto objawy znacznego niedokrwienia lub nadal występuje znaczna dławica piersiowa i skierowano ich na planową koronarografię, FFR jest dozwolona zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC dotyczącymi stabilnej choroby wieńcowej i według uznania lekarz odpowiedzialny za pacjenta. Zaleca się jednak wykonanie nieinwazyjnego testu wysiłkowego jako pierwszej opcji, jeśli pacjent powraca z dusznicą bolesną.

Pacjenci, którzy kwalifikują się, ale nie zostali zrandomizowani do badania, będą obserwowani w rejestrach pod kątem tych samych punktów końcowych.

Dane będą zbierane dla wszystkich pacjentów hospitalizowanych z powodu zawału mięśnia sercowego z rejestru Szwedzki system internetowy na rzecz poprawy i rozwoju opieki opartej na dowodach w chorobach serca ocenianych zgodnie z zalecanymi terapiami (SWEDEHEART) (Szwecja) lub odpowiednich rejestrów w innych krajach.

Dane będą również zbierane ze Szwedzkiego Rejestru Koronarografii i Angioplastyki (SCAAR) w Szwecji lub odpowiednich rejestrów w innych krajach.

Dane dotyczące operacji pomostowania aortalno-wieńcowego po zabiegu indeksacji zostaną określone przez rejestr diagnostyczny lub rejestr CABG w Szwecji. W przypadku pacjentów zmarłych dane dotyczące przyczyny zgonu będą gromadzone ze szwedzkiego rejestru przyczyn zgonów. W miarę możliwości wykorzystywane będą również odpowiednie rejestry w innych krajach.

Inne kraje uczestniczące muszą zdecydować o możliwości przechwytywania danych rejestrowych z odpowiednich rejestrów zgodnie z modelem danych na potrzeby badania. Jeśli nie jest to możliwe, dane należy zbierać ręcznie za pośrednictwem systemu UCR EDC, który odzwierciedla interfejs w rejestrach stosowanych w Szwecji.

Przydział leczenia:

Randomizacja (1:1) zostanie przeprowadzona za pomocą modułu randomizacji online w rejestrze SCAAR przy użyciu randomizacji permutowanych bloków z podziałem na strony. W innych krajach uczestniczących randomizacja zostanie przeprowadzona w odpowiednich rejestrach lub za pośrednictwem strony internetowej.

Analiza zamiaru leczenia zostanie przeprowadzona jako analiza podstawowa.

Pielęgniarka badawcza w każdym ośrodku skontaktuje się z każdym pacjentem i przeprowadzi przegląd dokumentacji medycznej po 30 dniach i roku, aby potwierdzić, czy pacjent doświadczył któregokolwiek z poniższych:

MI, nieplanowana ponowna hospitalizacja z powodu któregokolwiek z poniższych: rewaskularyzacja, poważne krwawienie wymagające transfuzji lub operacji, udar lub niewydolność serca. Ponadto do oceny wpływu na dusznicę bolesną zostanie wykorzystany kwestionariusz Seattle Angina Questionnaire-7.

Większość pacjentów w wieku <75 lat biorących udział w badaniu będzie miała po roku wizytę kontrolną u pielęgniarki kardiologicznej. Jest to zgodne z rutyną kliniczną dla pacjentów w Szwecji w wieku <75 lat. Podczas tej wizyty parametry jakości życia (EQ-5D) zostaną wpisane do szwedzkiego rejestru jakości profilaktyki wtórnej zgodnie z rutyną kliniczną.

Rada monitorująca bezpieczeństwo danych (DSMB) będzie miała możliwość przerwania rejestracji ze względu na postrzegane zwiększone ryzyko dla pacjentów tylko w grupie FFR.

Nie planuje się działań następczych po zdarzeniach niepożądanych.

Wszystkie MI i nieplanowana rewaskularyzacja (PCI/CABG) będą rozstrzygane przez grupę CEA (Clinical Events Adjudication) w Uppsala Clinical Research Center (UCR). Karta CEA określa szczegółowe kryteria i definicje punktów końcowych. Orzeczenie zostanie wpisane do bazy danych CEA obsługiwanej przez UCR. Wszystkie szczegóły dotyczące definicji zdarzeń i procesu orzekania są szczegółowo opisane w karcie CEA.

Zarządzanie danymi:

Dane zdefiniowane jako dane badawcze zostaną zapisane w elektronicznym systemie przechwytywania danych (EDC) w UCR. Dostęp do zestawów danych z informacjami na temat przydzielonego leczenia lub podsumowań danych przedstawionych przez leczenie będzie ograniczony i udokumentowany, aby zmniejszyć ryzyko błędu wynikającego z niezaślepionych decyzji podczas badania.

Dane będą oceniane pod kątem zgodności z protokołem i dokładności w stosunku do dokumentów źródłowych, co oznacza regularne sprawdzanie danych pod kątem kompletności zmiennych w systemie EDC oraz monitorowanie świadomej zgody. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z procedurami określonymi w protokole. Prowadzony będzie stały monitoring. Postępując zgodnie z pisemnymi standardowymi procedurami operacyjnymi, osoby monitorujące sprawdzą, czy badanie kliniczne jest prowadzone, a dane generowane, dokumentowane i raportowane zgodnie z protokołem i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

Analizy statystyczne:

Analizy zostaną przeprowadzone przede wszystkim na zbiorze, który ma zamiar leczyć (ITT), zdefiniowanym jako wszyscy celowo randomizowani pacjenci, poprzez randomizowane leczenie. Wszystkie testy statystyczne zostaną przeprowadzone na poziomie istotności 5% z wykorzystaniem testów dwustronnych.

Wszystkie punkty końcowe zostaną przedstawione jako wykresy Kaplana-Meiera i tabele częstości po 30 dniach i 1 roku, według randomizowanego leczenia i przeanalizowane przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa z randomizowanym leczeniem, krajem i płcią jako czynnikami oraz wiekiem jako ciągłą współzmienną, oraz kontrasty leczenia przedstawione jako współczynniki ryzyka z 95% przedziałem ufności i powiązanymi wartościami p. Podstawowa analiza będzie oparta na zdarzeniach z całego czasu obserwacji każdego pacjenta w momencie blokady bazy danych.

Obliczenie wielkości próby opiera się na pacjentach z chorobą 2- lub 3-naczyniową w badaniu TASTE. Ta grupa obejmuje 3138 pacjentów, z których 208 zmarło, a 312 miało złożony przypadek zgonu lub ponownej hospitalizacji z zawałem mięśnia sercowego w ciągu 1 roku.

4052 pacjentów (2026 na ramię) dałoby 80% mocy do wykrycia względnego zmniejszenia ryzyka o 25% w ciągu jednego roku w połączeniu zgonu z dowolnej przyczyny i zawału mięśnia sercowego, w przypadku PCI bez winy z powodu leczenia zachowawczego pod kontrolą FFR.

Po opublikowaniu wyników badania COMPLETE we wrześniu 2019 r. przerwano rejestrację do badania FULL REVASC. Patrz publikacja w American Heart Journal 2021 — FULL REVASC Design and Rationale, Böhm i in. dla szczegółów. Przeprowadzono nowe obliczenie mocy i 1545 pacjentów będzie obserwowanych przez co najmniej 2,75 roku od ostatniego pacjenta w (czerwiec 2022 r.), aby osiągnąć co najmniej łącznie 346 zdarzeń (zgon, zawał mięśnia sercowego i nieplanowana rewaskularyzacja). Badanie jest teraz sterowane zdarzeniami, a połączony pierwszorzędowy punkt końcowy został zmieniony tak, aby obejmował również nieplanowaną rewaskularyzację.

Przed rozpoczęciem badania we wszystkich ośrodkach odbędzie się internetowe spotkanie rozpoczynające z prezentacją badania, procedur badawczych i dokumentacji (akta badania badacza z niezbędnymi dokumentami). Za wykonanie zdalnego monitoringu odpowiada sponsor, nie przewiduje się monitoringu na miejscu. Dane z modułu randomizacji (dane rejestru) zostaną ocenione pod kątem zgodności z protokołem, a logi dla podpisanych świadomych zgód zostaną przesłane do Sponsora w celu dalszych działań. Działania monitoringowe zostaną szczegółowo opisane w planie monitoringu.

Badacz lub osoba wyznaczona (operatorzy PCI) będą rejestrować dane ze źródła w rejestrze SCAAR lub za pośrednictwem systemu EDC w krajach poza platformą SCAAR. Pola danych nie powinny być puste. Również wypisujący lekarze będą rejestrować dane w Szwedzkim Rejestrze Informacji i Wiedzy o Przyjęciach na Szwedzki Oddział Intensywnej Terapii Kardiologicznej oraz w odpowiednich rejestrach w innych uczestniczących krajach. Dane będą wprowadzane do Rejestrów Chirurgii Serca dla pacjentów po CABG (w Szwecji iw miarę możliwości w innych krajach).

Statystyk przeanalizuje oryginalne dane rejestru dotyczące składowych pierwotnego punktu końcowego i zgłosi je do DSMB.