Plicní magnetická rezonance bývalých předčasně narozených dětí s BPD a bez ní, abychom pochopili riziko emfyzematózních změn (PICTURE)

Dosavadní znalosti: Bronchopulmonální dysplazie (BPD), nejčastější plicní komplikace nedonošených dětí, se vyskytuje u 41 % dětí narozených před 28. týdnem těhotenství.

BPD, definovaná jako potřeba kyslíku ve věku 36 týdnů po menstruaci,2 má za následek dlouhodobou nemocnost u dětí a dospělých, včetně snížené funkce plic, časného kardiovaskulárního onemocnění a předčasné smrti. Hlášená závažnost těchto poruch se liší, protože studie byly provedeny na malých počet dětí s různým stupněm nedonošenosti. Navíc není jasné, jaké markery jsou nejcitlivější pro predikci dlouhodobého respiračního ohrožení. Zatímco funkční míry byly studovány, mikrostrukturální rozdíly, které lze kvantifikovat pomocí zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI), nebyly v této populaci hodnoceny a mohou poskytnout dřívější kvantitativní markery budoucích respiračních onemocnění, včetně chronické obstrukční plicní nemoci ( CHOPN). Nedávné pokroky v klinické péči o předčasně narozené děti umožnily přežití stále více předčasně narozených dětí, u kterých je alveolární vývoj neúplný, což představuje novou, relativně neprobádanou a rostoucí kohortu s novou formou BPD.

Tato BPD je spojena se zastavením alveolárního růstu a vývoje, se zmenšením alveolárního povrchu a objemu plicní kapilární krve. Přesto je málo známo o trajektorii souvisejících plicních změn v dětství. Tradiční hodnoty plicních funkcí jsou nižší u dětí školního věku s anamnézou BPD než u dětí předčasně narozených bez BPD, ale stále mohou být v normálních referenčních rozmezích. Existují však důkazy, že plicní funkce klesá strměji mezi 8-18 lety u pacientů s BPD a že nižší plicní funkce kojenců předpovídá nižší plicní funkce dospělých.

To je zvláště znepokojivé, protože se stále více uznává, že předčasně narození dospělí mají významnou zátěž časnou plicní chorobou. Emfyzém byl hlášen u mladých dospělých s anamnézou nedonošenosti méně extrémní, než jaká je dnes. Zobrazování pomocí rentgenové počítačové tomografie (CT) detekuje plicní abnormality v 98 %, s emfyzémem ve 47 % této méně předčasné kohorty jako mladí dospělí. Ne všichni pacienti s CT abnormalitami však mají zhoršené plicní funkční testy (PFT), což zdůrazňuje omezení konvenčních PFT pro detekci onemocnění. V dětství mohou být PFT, ačkoli jsou velmi silnými indikátory globálního zdraví plic, relativně necitlivé k detekci časných plicních strukturálních změn a regionálních plicních abnormalit. Plicní dysfunkce nemusí způsobovat příznaky v klidu nebo korelovat s PFT v dětství, ale může se projevit cvičením, infekcí nebo stárnutím. Strukturální změny v plicním parenchymu mohou být přítomny již v dětství a mohou být dřívějšími markery současného a budoucího respiračního onemocnění než konvenční PFT. Takové změny mohou být detekovány pomocí plicní MRI plic, jak bylo prokázáno u CHOPN a v pilotní práci v BPD MRI má významné výhody oproti CT, včetně nedostatku expozice ionizujícímu záření a vysokého rozlišení struktury jemné tkáně. Nedávné pokroky v plicní MRI, včetně sekvencí pulsů s ultrakrátkým echem, generují plicní snímky se zvýšenou intenzitou parenchymálního signálu, které soupeří s CT snímky pro vizualizaci plicního parenchymu a vaskulatury. MRI se objevuje jako výzkumný nástroj a může v konečném důsledku nahradit CT pro pediatrické úlohy zobrazování hrudníku a sériová hodnocení.

Pokud vědí zkoušející, konvenční a ultrakrátké echo 1H MRI studie u dětí s anamnézou nedonošenosti a BPD nebyly provedeny ke kvantifikaci mikrostrukturálních plicních abnormalit. Vyšetřovatelé proto navrhují studii k porovnání plicních mikrostrukturálních (MRI) a funkčních (PFT) abnormalit u předčasně narozených dětí s anamnézou BPD a bez ní. Výzkumníci předpokládají, že destrukce plicní tkáně a/nebo emfyzematózní změny budou patrné na MRI a budou horší u předčasně narozených dětí s BPD v ​​anamnéze než u těch, kteří BPD v ​​anamnéze nemají. Dále výzkumníci předpokládají, že MRI bude citlivější k detekci plicních změn než PFT, ale že změny MRI budou korelovat s abnormalitami PFT. Tyto informace budou v konečném důsledku tvořit základ budoucích longitudinálních studií k vyhodnocení progrese plicního onemocnění a posouzení účinků nových léčebných strategií u této populace.

Výzkumné otázky U dětí ve věku 7–9 let s anamnézou nedonošenosti (< 28 týdnů gestace), srovnání dětí s anamnézou BPD a bez ní

1. Existují měřitelné rozdíly v mikrostruktuře plic, kvantifikované pomocí intenzity signálu MRI (primární otázka)?

2. Jaká je souvislost mezi plicními mikrostrukturálními měřeními kvantifikovanými pomocí plicní MRI a výsledky plicních funkcí (sekundární otázky):

   1. omezení průtoku vzduchu, měřeno objemem usilovného výdechu za jednu sekundu (FEV1), FEV1/FVC, střední exspirační průtoky (FEF25-75)
   2. objemy plic a zachycování plynu měřené celkovou kapacitou plic (TLC), zbytkovým objemem (RV) a poměrem RV/TLC
   3. difuzní kapacita oxidu uhelnatého (DLCO), marker objemu plicních alveolů a plicní difuzní kapacity
   4. respirační symptomy, anamnéza sociální a environmentální expozice a využití zdravotní péče, hodnocené validovaným dotazníkem (ATS-DLD-78-a) Metody Nastavení studie: Tato průřezová studie bude provedena ve třech kanadských pediatrických centrech terciární péče (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario a Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). Etický souhlas bude získán na všech zúčastněných místech. Analýza: K popisu těchto dvou skupin bude použita popisná statistika. Primární analýzou bude srovnání intenzity signálu mezi dětmi s anamnézou BPD a dětmi bez, s úpravou na expozici dřívějšímu (24-26 týdnů) nebo pozdějšímu (27-28 týdnů) gestačnímu věku, pomocí dvoucestné analýzy rozptyl. Sekundární analýzy budou zkoumat souvislost mezi intenzitou signálu MRI a PFT, stejně jako intenzitou signálu a respiračními symptomy z dotazníku ATS-DLD-78-c pomocí Spearmanových korelací. Průzkumné analýzy budou také zkoumat souvislost mezi PFT a respiračními symptomy, stejně jako kouření rodičů, vztah porodnických a neonatálních historických faktorů k intenzitě signálu, PFT a respiračním symptomům.

Proveditelnost: Proveditelnost zobrazování: Sekvence pulsů MRI, která je základem této studie, byla dříve vyvinuta a ověřena na 3T na GE skeneru Dr. Parragou, který slouží jako hlavní řešitel tohoto navrhovaného výzkumu.42 Akvizice MR budou umožněny pomocí infrastruktury MR na všech 3 místech a 32 kanálových srdečních cívkách. Důkaz o existenci rozsáhlého emfyzému je poskytnut pro 25letého s anamnézou nedonošenosti a BPD, s významnými důkazy MRI o rozšířených abnormalitách alveolárních a acinárních kanálků, které jsou v souladu s emfyzémem. Možnost náboru: Každý rok, přibližně 400 kojenců narozených < 28 týdnů těhotenství navštěvuje ve věku 18 měsíců následné návštěvy novorozenecké kliniky ve třech zúčastněných centrech. Vzhledem k tomu, že na každém místě již existují vytvořené databáze těchto dětí, bude snadné dosáhnout identifikace těch, kteří mají nárok na účast ve studii.

V CHU Sainte-Justine je ročně sledováno přibližně 80 dětí ve věku 5–7 let a z předchozí studie, která nabírala 5 let, byla míra účasti 60 %, což dále podporuje proveditelnost této studie. Očekávané výsledky a závěry Vyšetřovatelé předpokládají, že u 7-9letých dětí narozených v méně než 28. týdnu těhotenství s anamnézou BPD budou existovat podstatně závažnější plicní mikrostrukturální abnormality, o čemž svědčí nižší průměrná intenzita signálu v plicích. ve srovnání s dětmi narozenými v méně než 28. týdnu těhotenství bez BPD. Vyšetřovatelé očekávají, že průměrná intenzita signálu odvozená od MRI bude významně korelovat s měřením PFT, stejně jako s přítomností chronických respiračních symptomů a zvýšeným využíváním zdravotní péče. Toto je první studie využívající inovativní techniky MRI ve vztahu k funkčnímu testování, které pomůže charakterizovat regionální destrukci plicní tkáně a/nebo emfyzematózní změny přítomné u dětí s anamnézou extrémní předčasné porodnosti, s BPD i bez ní. Zejména měření MRI může být citlivějšími markery časného plicního onemocnění než PFT nebo respirační symptomy. Vzhledem k tomu, že tyto děti mohou projevovat známky respiračního postižení pouze v přítomnosti stresorů, znalost těchto změn MRI může vyvolat dřívější nebo agresivnější respirační podporu a léčbu, aby se zabránilo respiračnímu ohrožení. Nakonec se může v budoucnu naskytnout příležitost zasáhnout další léčbou, která může zastavit progresi plicního onemocnění dospělých. To je zvláště důležité vzhledem k rostoucímu počtu důkazů pro časné onemocnění podobné CHOPN v této skupině. Tato práce může identifikovat syndrom překrytí BPD-CHOPN s jedinečnou patofyziologií a potenciálně odlišnou odpovědí na léčbu od tradiční CHOPN.

Potenciální výzvy: Děti budou pro tuto studii získávány z databází novorozeneckých klinik, které zachycují všechny ty, kteří absolvují novorozenecké jesle a přežijí 18 měsíců. Je možné, že se některé rodiny od té doby přestěhovaly nebo byly ztraceny kvůli sledování a/nebo že ty, které se chtějí zúčastnit výzkumné studie ve věku 7-9 let, se budou lišit od těch, kteří se nechtějí/nemohli zúčastnit. Dále, studiem dětí schopných provádět PFT a spolupracovat na MRI, vyšetřovatelé vyloučí ty s významným neurovývojovým zpožděním, které mohou mít také závažnější plicní onemocnění. Protože se jedná o hlavní výsledky studie, bude to nutné. Zahrnutí dětí s anamnézou BPD zajišťuje, že budou studovány děti na závažnějším konci spektra časných plicních komplikací, u kterých se očekává závažnější plicní onemocnění. Zátěžové testování je další metodikou pro hodnocení plicních a kardiovaskulárních funkcí. Je to nad rámec proveditelnosti a rozpočtu (200 USD na test) pro tuto studii a také vyžaduje koordinační úkoly, které mohou být pro některé účastníky náročné. Je to však důležitý faktor pro budoucí práci. Existuje několik precedentů pro plicní MRI u dětí, zejména u dětí s nedonošeností a BPD. Tradičně byla MRI považována za suboptimální ve srovnání s CT pro zobrazení plicního parenchymu kvůli nízké hustotě tkáně a ztrátě signálu z nehomogenity magnetického pole na rozhraních vzduchu a plic. Nové pulzní sekvence s ultrakrátkým echo time (UTE) však umožňují větší signál z plicního parenchymu, což z MRI činí životaschopnou strategii pro hodnocení emfyzematózních změn v této populaci bez vystavení ionizujícímu záření. Na novorozenecké jednotce intenzivní péče MRI prokázala pokles signálu svědčící pro alveolární zjednodušení (emfyzém) u pacientů s těžkou BPD. Je možné, že děti s anamnézou extrémně nedonošených dětí bez BPD budou mít také určitý stupeň změny plicního parenchymu na MRI, i když se stále očekává, že abnormality budou závažnější u těch s anamnézou BPD. Tato studie je však schopna detekovat menší rozdíly v intenzitě signálu mezi skupinami, než jaké byly pozorovány ve studiích CHOPN u dospělých. Vyšetřovatelé nepoužívají zdravý termín kontrolní skupina, protože účelem tohoto výzkumu je posoudit radiologické a funkční biomarkery, které pomohou lékařům a výzkumníkům identifikovat mezi předčasně narozenými dětmi ty, které jsou vystaveny většímu riziku dlouhotrvajících plicních problémů a které by z toho měly největší prospěch. léčba.

Význam: Stále rostoucí populace extrémně předčasně narozených jedinců, která představuje přibližně 27 000 Kanaďanů mladších 18 let, z nichž přibližně 40 % má BPD, je ohrožena rozvojem časných emfyzematózních změn podobných CHOPN. Neonatální stavy tak mohou být původcem značné a neúměrně vysoké zátěže plicním onemocněním dospělých, spojené s významnou morbiditou a mortalitou. Předčasnost a BPD jsou vedle kouření jedním z nejsilnějších prediktorů obstrukční nemoci dýchacích cest v pozdějším věku. Abychom podpořili zdraví plic a snížili globální zátěž chronickým plicním onemocněním, je nutné porozumět trajektorii růstu, vývoje a poklesu plic v průběhu života v této rizikové populaci. Použití nových zobrazovacích strategií, citlivějších než PFT nebo respirační symptomy ke kvantifikaci časných změn v plicích, poskytuje nové poznatky o přirozené historii BPD v ​​této populaci. Kromě toho mohou změny MRI kvantifikovat zlepšení spojené s terapeutickými intervencemi a mohou být bezpečně sériově vyhodnocovány po celou dobu života. To je zvláště důležité a vzrušující vzhledem k novým terapiím na obzoru k léčbě BPD, včetně léčby kmenovými buňkami.