Lunge-MR af eks-premature børn med og uden BPD for at forstå risikoen for emfysematøse ændringer (PICTURE)

Hidtil viden: Bronkopulmonal dysplasi (BPD), den mest almindelige lungekomplikation ved præmaturitet, forekommer hos 41 % af spædbørn født før 28 ugers svangerskab.

Defineret som et behov for ilt ved 36 ugers postmenstruel alder2, resulterer BPD i langvarig sygelighed hos børn og voksne, herunder nedsat lungefunktion, tidlig hjertekarsygdom og for tidlig død. Den rapporterede sværhedsgrad af sådanne svækkelser varierer, da undersøgelser er blevet udført på små antal børn med forskellig grad af præmaturitet. Desuden er det uklart, hvilke markører der er mest følsomme til at forudsige langsigtede respiratoriske kompromiser. Mens funktionelle mål er blevet undersøgt, er mikrostrukturelle forskelle, der kan kvantificeres ved hjælp af pulmonal magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), ikke blevet evalueret i denne population og kan give tidligere kvantitative markører for fremtidig luftvejssygdom, herunder kronisk obstruktiv lungesygdom ( KOL). Nylige fremskridt i den kliniske pleje af præmature spædbørn har tilladt overlevelse af stadig flere for tidligt fødte spædbørn, hvor alveolær udvikling er ufuldstændig, hvilket repræsenterer en ny, relativt ustuderet og voksende kohorte med en ny form for BPD.

Denne BPD er forbundet med standset alveolær vækst og udvikling med reduktion i alveolært overfladeareal og pulmonært kapillært blodvolumen. Alligevel ved man ikke meget om forløbet af associerede lungeforandringer gennem barndommen. Traditionelle mål for lungefunktion er lavere hos børn i skolealderen med historie med BPD end hos præmaturfødte uden BPD, men de kan stadig være inden for normale referenceområder. Der er dog tegn på, at lungefunktionen falder mere stejlt mellem 8-18 år hos dem med BPD, og ​​at lavere spædbørns lungefunktion forudsiger lavere lungefunktion hos voksne.

Dette er særligt bekymrende, da der er stigende erkendelse af, at for tidligt fødte voksne har en betydelig byrde af tidlig lungesygdom. Emfysem er blevet rapporteret hos unge voksne med en historie med præmaturitet, der er mindre ekstrem end den præmaturitet, der ses i dag. X-ray computertomografi (CT) billeddannelse detekterer pulmonale abnormiteter hos 98 %, med emfysem i 47 % af denne mindre for tidlige kohorte som unge voksne. Ikke alle dem med CT-abnormiteter har imidlertid svækkede lungefunktionstests (PFT'er), hvilket fremhæver begrænsningerne ved konventionelle PFT'er til at opdage sygdom. I barndommen kan PFT'er, selvom de er meget kraftfulde indikatorer for global lungesundhed, være relativt ufølsomme til at opdage tidlige pulmonale strukturelle ændringer og regionale lungeabnormiteter. Lungedysfunktion forårsager muligvis ikke symptomer i hvile eller korrelerer med PFT'er i barndommen, men kan blive tydelig ved træning, infektion eller aldring. Strukturelle ændringer i lungeparenkymet kan allerede være til stede i barndommen og kan være tidligere markører for nuværende og fremtidige luftvejssygdomme end konventionel PFT. Sådanne ændringer kan påvises med lunge-MR af lungen, som det er blevet vist i KOL og i pilotarbejde i BPD MR har betydelige fordele i forhold til CT, herunder manglende eksponering for ioniserende stråling og høj opløsning af finvævsstruktur. Nylige fremskridt inden for pulmonal MRI, herunder ultrakorte ekkotidspulssekvenser, genererer pulmonale billeder med forbedret parenkymal signalintensitet, som konkurrerer med CT-billeder til visualisering af lungeparenkym og vaskulatur. MR er ved at dukke op som et forskningsværktøj og kan i sidste ende erstatte CT til pædiatriske thoraxbilleddannelsesopgaver og serielle evalueringer.

Til efterforskernes viden er der ikke udført konventionelle og ultrakort ekkotid 1H MR-undersøgelser af børn med historie om præmaturitet og BPD for at kvantificere mikrostrukturelle pulmonale abnormiteter. Efterforskerne foreslår derfor en undersøgelse for at sammenligne pulmonale mikrostrukturelle (MRI) og funktionelle (PFT) abnormiteter hos præmature børn med og uden historie med BPD. Forskerne antager, at ødelæggelse af lungevæv og/eller emfysematøse forandringer vil være tydelige på MR og vil være værre hos tidligere for tidligt fødte spædbørn med en historie med BPD end hos dem, der ikke har haft BPD. Yderligere antager efterforskerne, at MR vil være mere følsomme til at opdage lungeforandringer end PFT, men at MR-ændringer vil korrelere med PFT-abnormiteter. I sidste ende vil denne information danne grundlag for fremtidige longitudinelle undersøgelser for at evaluere progression af lungesygdom og vurdere effekter af nye behandlingsstrategier i denne population.

Forskningsspørgsmål Blandt 7-9-årige børn med en historie med præmaturitet (< 28 ugers graviditet), sammenligner børn med og uden en historie med BPD

1. Er der målbare forskelle i pulmonal mikrostruktur, kvantificeret ved hjælp af MR-signalintensitet (primært spørgsmål)?

2. Hvad er sammenhængen mellem pulmonale mikrostrukturelle målinger kvantificeret ved hjælp af pulmonal MR og lungefunktionsresultater (sekundære spørgsmål):

   1. luftstrømsbegrænsning, som målt ved forceret udåndingsvolumen i et sekund (FEV1), FEV1/FVC, midekspiratoriske flows (FEF25-75)
   2. lungevolumener og gasindfangning, som målt ved total lungekapacitet (TLC), restvolumen (RV) og RV/TLC-forhold
   3. diffusionskapacitet af carbonmonoxid (DLCO), en markør for pulmonal alveolært volumen og pulmonal diffusionskapacitet
   4. luftvejssymptomer, social og miljømæssig eksponeringshistorie og sundhedsudnyttelse, vurderet ved valideret spørgeskema (ATS-DLD-78-a) Metoder Studieindstilling: Denne tværsnitsundersøgelse vil blive udført på tre canadiske pædiatriske centre for tertiær pleje (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Hospitalet for syge børn, Toronto, Ontario og Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). Etisk godkendelse vil blive opnået på alle deltagende steder. Analyse: Der vil blive brugt beskrivende statistik til at beskrive de to grupper. Den primære analyse vil være en sammenligning af signalintensiteten mellem børn med en historie med BPD og børn uden, justering for eksponering for tidligere (24-26 uger) eller senere (27-28 uger) gestationsalder ved hjælp af en tovejsanalyse af varians. Sekundære analyser vil undersøge sammenhængen mellem MR-signalintensitet og PFT, samt signalintensitet og respiratoriske symptomer fra ATS-DLD-78-c spørgeskemaet ved brug af Spearman-korrelationer. Eksploratoriske analyser vil også undersøge sammenhængen mellem PFT og luftvejssymptomer, såvel som forældrenes rygeeksponering, forholdet mellem obstetriske og neonatale historiske faktorer til signalintensitet, PFT og respiratoriske symptomer.

Feasibility: Imaging Feasibility: MRI-pulssekvensen, der er grundlaget for denne undersøgelse, blev tidligere udviklet og valideret ved 3T på en GE-scanner af Dr. Parraga, der fungerer som co-Principal Investigator af denne foreslåede forskning.42 MR-opkøbene vil blive aktiveret ved hjælp af MR-infrastruktur på alle 3 steder og 32-kanals hjertespoler. Proof-of-concept for tilstedeværelsen af ​​omfattende emfysem er givet til en 25-årig med en historie med præmaturitet og BPD, med signifikante MR-beviser for udbredte alveolære og acinære abnormiteter, som er i overensstemmelse med emfysem. Rekruttering Mulighed for rekruttering: Hvert år ca. 400 spædbørn født < 28 ugers svangerskab kommer til neonatalklinikkens opfølgningsbesøg ved 18 måneders alderen på de tre deltagende centre. Da der allerede er etablerede databaser over disse børn på hvert sted, vil identifikation af dem, der er berettiget til studiedeltagelse, være let opnået.

På CHU Sainte-Justine ses ca. 80 børn i alderen 5-7 år årligt, og fra en tidligere undersøgelse, der rekrutterer efter 5 år, var deltagelsesraten 60%, hvilket yderligere understøtter gennemførligheden af ​​denne undersøgelse. Forventede resultater og konklusioner Efterforskerne forventer, at der vil være betydeligt mere alvorlige pulmonale mikrostrukturelle abnormiteter, som det fremgår af lavere pulmonal middelsignalintensitet, hos 7-9-årige født under 28 ugers svangerskab, med en historie med BPD, sammenlignet med børn født under 28 ugers graviditet uden BPD. Forskerne forventer, at den gennemsnitlige MRI-afledte signalintensitet vil korrelere signifikant med PFT-målinger såvel som med tilstedeværelsen af ​​kroniske luftvejssymptomer og øget sundhedsudnyttelse. Dette er det første studie, der anvender innovative MR-teknikker i forhold til funktionel testning, som vil hjælpe med at karakterisere regional lungevævsdestruktion og/eller emfysematøse forandringer hos børn med en historie med ekstrem præmaturitet, med og uden BPD. Især MR-målinger kan være mere følsomme markører for tidlig lungesygdom end PFT eller luftvejssymptomer. Da disse børn muligvis kun viser tegn på åndedrætsnedsættelse ved tilstedeværelse af stressfaktorer, kan viden om disse MR-ændringer medføre tidligere eller mere aggressiv respiratorisk støtte og behandling for at forhindre respiratorisk kompromittering. I sidste ende kan der i fremtiden være mulighed for at gribe ind med yderligere behandlinger, der kan standse udviklingen til lungesygdom hos voksne. Dette er særligt vigtigt i betragtning af den stigende mængde beviser for tidlig KOL-lignende sygdom i denne gruppe. Dette arbejde kan identificere et BPD-KOL-overlapningssyndrom med unik patofysiologi og potentielt differentieret respons på behandlinger fra traditionel KOL.

Potentielle udfordringer: Børn vil blive rekrutteret til denne undersøgelse fra neonatale opfølgningsklinikdatabaser, der fanger alle dem, der dimitterer fra den neonatale vuggestue og overlever til 18 måneder. Det er muligt, at nogle familier siden er flyttet eller er gået tabt til opfølgning, og/eller at de, der er villige til at deltage i en forskningsundersøgelse i alderen 7-9 år, vil adskille sig fra dem, der ikke vil/kan deltage. Yderligere, ved at studere børn, der er i stand til at udføre PFT og til at samarbejde om MR, vil efterforskerne udelukke dem med betydelig neuroudviklingsforsinkelse, som også kan have mere alvorlig lungesygdom. Da disse er de vigtigste undersøgelsesresultater, vil dette dog være nødvendigt. Inkludering af børn med en historie med BPD sikrer, at de i den mere alvorlige ende af spektret af tidlige lungekomplikationer, som forventes at have mere alvorlig lungesygdom, undersøges. Træningstest er en anden metode til at vurdere lunge- og kardiovaskulær funktion. Det er ud over gennemførligheden og budgettet ($200 pr. test) for denne undersøgelse og kræver også koordineringsopgaver, der kan være udfordrende for nogle deltagere. Ikke desto mindre er det en vigtig overvejelse for det fremtidige arbejde. Der er få fortilfælde for pulmonal MR hos børn, især hos dem med præmaturitet og BPD. Traditionelt er MR blevet betragtet som suboptimal sammenlignet med CT til lungeparenkym-billeddannelse på grund af den lave vævstæthed og tab af signal fra magnetfeltinhomogenitet ved luftlungegrænsefladerne. Nye ultrakort ekkotid (UTE) pulssekvenser tillader imidlertid større signal fra lungeparenkymet, hvilket gør MRI til en levedygtig strategi til at vurdere emfysematiske ændringer i denne population uden udsættelse for ioniserende stråling. På neonatal intensivafdeling har MR vist signalfald, der tyder på alveolær simplificering (emfysem) hos dem med svær BPD. Det er muligt, at børn med en historie med ekstrem præmaturitet uden BPD også vil have en vis grad af pulmonal parenkymændring på MR, selvom det stadig forventes, at abnormiteter vil være mere alvorlige hos dem med en historie med BPD. Denne undersøgelse er imidlertid drevet til at detektere mindre forskelle i signalintensitet mellem grupper end observeret i voksne KOL-undersøgelser. Efterforskerne bruger ikke en sund terminskontrolgruppe, fordi formålet med denne forskning er at vurdere radiologiske og funktionelle biomarkører, der vil hjælpe klinikere og forskere med at identificere blandt for tidligt fødte børn dem med større risiko for langvarige lungeproblemer, som ville have mest gavn af behandling.

Relevans: Den stadigt voksende befolkning af ekstremt for tidligt fødte individer, der repræsenterer ca. 27.000 canadiere under 18 år, hvoraf ca. 40 % har BPD, er i risiko for at udvikle tidlige KOL-lignende emfysematøse forandringer. Således kan neonatale tilstande være årsagen til en væsentlig og uforholdsmæssig høj byrde af lungesygdom hos voksne, forbundet med betydelig morbiditet og dødelighed. Præmaturitet og BPD er udover rygning en af ​​de stærkeste forudsigere for obstruktiv luftvejssygdom senere i livet. For at fremme lungesundhed og reducere den globale byrde af kronisk lungesygdom er det nødvendigt at forstå banen for lungevækst, -udvikling og -nedgang over hele levetiden i denne udsatte befolkning. Brug af nye billeddannelsesstrategier, mere følsomme end PFT eller luftvejssymptomer til at kvantificere tidlige ændringer i lungen, giver ny viden om den naturlige historie af BPD i denne population. Ydermere kan MR-ændringer kvantificere forbedringer forbundet med terapeutiske interventioner og kan sikkert serielt evalueres over hele levetiden. Dette er særligt vigtigt og spændende i betragtning af nye terapier i horisonten til behandling af BPD, herunder stamcellebehandlinger.