患有和不患有 BPD 的早产儿的肺部 MRI 以了解肺气肿变化的风险 (PICTURE)

迄今为止的知识：支气管肺发育不良 (BPD) 是早产儿最常见的肺部并发症，发生在 41% 的妊娠 28 周前出生的婴儿中。

BPD 定义为在停经后 36 周时需要氧气，2 BPD 会导致儿童和成人的长期发病，包括肺功能下降、早期心血管疾病和过早死亡。报告的此类损伤的严重程度各不相同，因为研究是在小规模研究中进行的。不同程度早产儿的数量。 此外，尚不清楚哪些标志物对预测长期呼吸系统损害最敏感。 虽然已经研究了功能测量，但可以使用肺磁共振成像 (MRI) 量化的微观结构差异尚未在该人群中进行评估，并且可能提供未来呼吸系统疾病（包括慢性阻塞性肺病）的早期定量标志物（慢性阻塞性肺病）。 早产儿临床护理的最新进展使更多的早产儿得以存活，这些早产儿的肺泡发育不完整，代表了一个新的、相对未被研究和不断增长的新型 BPD 队列。

这种 BPD 与肺泡生长发育停滞以及肺泡表面积和肺毛细血管血容量减少有关。 然而，人们对儿童时期相关肺部变化的轨迹知之甚少。 有 BPD 病史的学龄儿童肺功能的传统测量值低于没有 BPD 的早产儿，但它们可能仍在正常参考范围内。 然而，有证据表明，BPD 患者的肺功能在 8-18 岁之间下降得更快，婴儿肺功能较低预示着成人肺功能较低。

这尤其令人担忧，因为人们越来越认识到早产儿患有早期肺部疾病的负担很重。 据报道，早产史的青壮年比今天所见的早产程度要轻。 X 射线计算机断层扫描 (CT) 成像检测到 98% 的肺部异常，47% 的年轻成年人患有肺气肿。 然而，并非所有 CT 异常的患者肺功能测试 (PFT) 都受损，因此突出了传统 PFT 检测疾病的局限性。 在儿童时期，PFTs 虽然是整体肺部健康的非常有力的指标，但对于检测早期肺部结构变化和局部肺部异常可能相对不敏感。 肺功能障碍可能不会在休息时引起症状或与儿童时期的 PFT 相关，但可能会随着运动、感染或衰老而变得明显。 肺实质的结构变化可能在儿童时期就已经存在，并且可能比传统的 PFT 更早地成为当前和未来呼吸系统疾病的标志物。 这种变化可以通过肺部 MRI 检测到，正如在 COPD 和 BPD 试点工作中所显示的那样，MRI 与 CT 相比具有显着优势，包括无需暴露于电离辐射和精细组织结构的高分辨率。 肺部 MRI 的最新进展，包括超短回波时间脉冲序列，生成的肺部图像具有增强的实质信号强度，可与 CT 图像媲美肺实质和脉管系统的可视化。 MRI 正在作为一种研究工具出现，并可能最终取代 CT 用于儿科胸部成像任务和系列评估。

据研究人员所知，尚未对有早产和 BPD 病史的儿童进行常规和超短回波时间 1H MRI 研究，以量化肺部微结构异常。 因此，研究人员提出了一项研究，以比较有和没有 BPD 病史的早产儿的肺微结构 (MRI) 和功能 (PFT) 异常。 研究人员假设肺组织破坏和/或肺气肿变化在 MRI 上会很明显，并且在有 BPD 病史的早产儿中比没有 BPD 病史的早产儿更严重。 此外，研究人员假设 MRI 在检测肺部变化方面比 PFT 更敏感，但 MRI 变化将与 PFT 异常相关。 最终，这些信息将构成未来纵向研究的基础，以评估肺部疾病的进展并评估新治疗策略对该人群的影响。

研究问题 在有早产史（< 28 周妊娠）的 7-9 岁儿童中，比较有和没有 BPD 病史的儿童

1. 肺微结构是否存在可测量的差异，使用 MRI 信号强度进行量化（主要问题）？

2. 使用肺 MRI 量化的肺微结构测量与肺功能结果之间有什么关联（次要问题）：

   1. 气流受限，通过一秒钟用力呼气容积 (FEV1)、FEV1/FVC、呼气中期流量 (FEF25-75) 来衡量
   2. 肺容量和气体滞留，通过总肺容量 (TLC)、残气量 (RV) 和 RV/TLC 比率来衡量
   3. 一氧化碳扩散能力 (DLCO)，肺泡容积和肺扩散能力的标志
   4. 呼吸道症状、社会和环境接触史以及医疗保健利用，通过经过验证的问卷 (ATS-DLD-78-a) 方法进行评估安大略省渥太华市、安大略省多伦多市病童医院和魁北克省蒙特利尔圣贾斯汀中心 (CHU)。 所有参与地点都将获得伦理批准。 分析：将使用描述性统计来描述两组。 主要分析将比较有 BPD 病史的儿童和没有 BPD 病史的儿童之间的信号强度，使用双向分析调整早孕（24-26 周）或晚孕龄（27-28 周）的暴露方差。 二次分析将使用 Spearman 相关性检查 MRI 信号强度与 PFT 之间的关联，以及来自 ATS-DLD-78-c 问卷的信号强度和呼吸系统症状。 探索性分析还将检查 PFT 与呼吸道症状之间的关联，以及父母吸烟暴露、产科和新生儿历史因素与信号强度、PFT 和呼吸道症状的关系。

可行性：成像 可行性：作为本研究基础的 MRI 脉冲序列之前由 Parraga 博士在 GE 扫描仪上以 3T 进行开发和验证，Parraga 博士是本拟议研究的联合首席研究员。 42 将在所有 3 个站点和 32 通道心脏线圈上使用 MR 基础设施启用 MR 采集。 为具有早产和 BPD 病史的 25 岁患者提供存在广泛肺气肿的概念验证，具有与肺气肿一致的广泛肺泡和腺泡管异常的重要 MRI 证据 招募可行性：每年，大约400 名出生时 < 28 周妊娠的婴儿在 18 个月大时在三个参与中心接受了新生儿门诊随访。 由于每个站点都已经建立了这些儿童的数据库，因此很容易识别出有资格参与研究的儿童。

在 CHU Sainte-Justine，每年约有 80 名 5 至 7 岁的儿童接受诊治，从之前招募的 5 岁儿童研究来看，参与率为 60%，进一步支持了本研究的可行性。 预期的结果和结论 研究人员预计，在妊娠不足 28 周出生且有 BPD 病史的 7-9 岁儿童中，肺部微观结构异常会明显更严重，肺部平均信号强度较低就证明了这一点，与妊娠 28 周以内出生且没有 BPD 的儿童相比。 研究人员预计，平均 MRI 衍生信号强度将与 PFT 测量值、慢性呼吸道症状的存在和医疗保健利用率的提高显着相关。 这是第一项使用与功能测试相关的创新 MRI 技术的研究，这将有助于描述有或没有 BPD 的极度早产史儿童的局部肺组织破坏和/或肺气肿变化的特征。 特别是，MRI 测量值可能是早期肺部疾病比 PFT 或呼吸道症状更敏感的标志物。 由于这些儿童可能仅在压力源存在的情况下才表现出呼吸损伤的迹象，因此了解这些 MRI 变化可能会提示更早或更积极的呼吸支持和治疗，以防止呼吸受损。 最终，未来可能有机会进行额外的治疗，以阻止成人肺部疾病的进展。 鉴于该组早期 COPD 样疾病的证据越来越多，这一点尤为重要。 这项工作可能会识别 BPD-COPD 重叠综合征，具有独特的病理生理学和对传统 COPD 治疗的潜在不同反应。

潜在挑战：将从新生儿随访诊所数据库中招募儿童参与这项研究，这些数据库包含所有从新生儿保育室毕业并存活到 18 个月的儿童。 有些家庭可能已经搬迁或失访和/或愿意参加 7-9 岁研究的家庭与不愿意/不能参加的家庭不同。 此外，通过研究能够进行 PFT 和合作进行 MRI 的儿童，研究人员将排除那些神经发育明显延迟的儿童，他们也可能患有更严重的肺部疾病。 然而，由于这些是主要的研究成果，因此这是必要的。 纳入有 BPD 病史的儿童可确保研究早期肺部并发症较严重的儿童，他们预计会患有更严重的肺部疾病。 运动测试是另一种评估肺和心血管功能的方法。 这超出了这项研究的可行性和预算（每次测试 200 美元），并且还需要协调任务，这对某些参与者来说可能具有挑战性。 尽管如此，它是未来工作的一个重要考虑因素。 儿童肺部 MRI 的先例很少，尤其是早产儿和边缘性人格障碍患者。 传统上，与肺实质成像的 CT 相比，MRI 被认为是次优的，因为气肺界面处的组织密度低和磁场不均匀性导致信号丢失。 然而，新型超短回波时间 (UTE) 脉冲序列允许来自肺实质的更大信号，这使得 MRI 成为评估该人群肺气肿变化的可行策略，而无需暴露于电离辐射。 在新生儿重症监护病房，MRI 显示信号减少提示严重 BPD 患者出现肺泡简化（肺气肿）。 有极度早产史但没有 BPD 的儿童在 MRI 上也可能有一定程度的肺实质变化，尽管仍然预计有 BPD 病史的儿童异常会更严重。 然而，与在成人 COPD 研究中观察到的相比，这项研究能够检测到更小的组间信号强度差异。 研究人员没有使用健康的足月对照组，因为这项研究的目的是评估放射学和功能性生物标志物，这将帮助临床医生和研究人员在早产儿中识别出那些患长期肺部问题风险更大的人，这些人将从中受益最多治疗。

相关性：极度早产的人口不断增加，约有 27,000 名 18 岁以下的加拿大人，其中约 40% 患有边缘性人格障碍，他们有发生早期 COPD 样肺气肿变化的风险。 因此，新生儿疾病可能是成人肺部疾病大量和不成比例的高负担的根源，与显着的发病率和死亡率相关。 除吸烟外，早产和 BPD 是晚年阻塞性气道疾病的最强预测因素之一。 为了促进肺部健康并减轻慢性肺部疾病的全球负担，有必要了解这一高危人群在整个生命周期中肺部生长、发育和衰退的轨迹。 使用比 PFT 或呼吸系统症状更敏感的新型成像策略来量化肺部的早期变化，提供了有关该人群 BPD 自然史的新知识。 此外，MRI 变化可以量化与治疗干预相关的改善，并且可以在整个生命周期内安全地连续评估。 鉴于治疗 BPD 的新疗法即将出现，包括干细胞疗法，这一点尤为重要和令人兴奋。