Resonancia magnética pulmonar de ex niños prematuros con y sin displasia broncopulmonar para comprender el riesgo de cambios enfisematosos (PICTURE)

Conocimiento hasta la fecha: La displasia broncopulmonar (DBP), la complicación pulmonar más común de la prematuridad, ocurre en el 41 % de los bebés que nacen antes de las 28 semanas de gestación.

Definida como una necesidad de oxígeno a las 36 semanas de edad posmenstrual,2 la DBP produce morbilidad a largo plazo en niños y adultos, incluida la reducción de la función pulmonar, enfermedad cardiovascular temprana y muerte prematura. número de niños con diferentes grados de prematuridad. Además, no está claro qué marcadores son más sensibles para predecir el compromiso respiratorio a largo plazo. Si bien se han estudiado las medidas funcionales, las diferencias microestructurales, que pueden cuantificarse mediante imágenes de resonancia magnética (IRM) pulmonar, no se han evaluado en esta población y pueden proporcionar marcadores cuantitativos más tempranos de futuras enfermedades respiratorias, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. EPOC). Los avances recientes en el cuidado clínico de los bebés prematuros han permitido la supervivencia de cada vez más bebés prematuros, en los que el desarrollo alveolar es incompleto, lo que representa una cohorte nueva, relativamente poco estudiada y en crecimiento con una nueva forma de DBP.

Esta displasia broncopulmonar se asocia con crecimiento y desarrollo alveolar detenido, con reducción del área de superficie alveolar y del volumen de sangre capilar pulmonar. Sin embargo, se sabe poco sobre la trayectoria de los cambios pulmonares asociados durante la infancia. Las medidas tradicionales de la función pulmonar son más bajas en los niños en edad escolar con antecedentes de DBP que en los nacidos prematuros sin DBP, pero aún pueden estar dentro de los rangos de referencia normales. Sin embargo, hay evidencia de que la función pulmonar disminuye más abruptamente entre los 8 y los 18 años de edad en aquellos con BPD y que una función pulmonar infantil más baja predice una función pulmonar adulta más baja.

Esto es particularmente preocupante ya que cada vez se reconoce más que los adultos prematuros tienen una carga significativa de enfermedad pulmonar temprana. Se ha informado enfisema en adultos jóvenes con antecedentes de prematuridad menos extrema que la prematuridad que se observa en la actualidad. La tomografía computarizada (TC) de rayos X detecta anomalías pulmonares en el 98%, con enfisema en el 47% de esta cohorte menos prematura como adultos jóvenes. Sin embargo, no todas las personas con anomalías en la TC tienen pruebas de función pulmonar (PFT) alteradas, lo que destaca las limitaciones de las PFT convencionales para detectar enfermedades. En la infancia, las PFT, si bien son indicadores muy poderosos de la salud pulmonar global, pueden ser relativamente insensibles para detectar cambios estructurales pulmonares tempranos y anomalías pulmonares regionales. La disfunción pulmonar puede no causar síntomas en reposo o correlacionarse con PFT en la infancia, pero puede manifestarse con el ejercicio, la infección o el envejecimiento. Los cambios estructurales en el parénquima pulmonar pueden estar ya presentes en la infancia y pueden ser marcadores más tempranos de enfermedad respiratoria actual y futura que la PFT convencional. Dichos cambios pueden detectarse con resonancia magnética pulmonar del pulmón, como se ha demostrado en la EPOC y en el trabajo piloto en BPD. La resonancia magnética tiene ventajas significativas sobre la TC, incluida la falta de exposición a la radiación ionizante y la alta resolución de la estructura del tejido fino. Los avances recientes en la resonancia magnética pulmonar, incluidas las secuencias de pulso de tiempo de eco ultracorto, generan imágenes pulmonares con una intensidad de señal parenquimatosa mejorada que rivaliza con las imágenes de TC para la visualización del parénquima pulmonar y la vasculatura. La resonancia magnética está emergiendo como una herramienta de investigación y, en última instancia, puede reemplazar a la tomografía computarizada para tareas de imágenes torácicas pediátricas y evaluaciones en serie.

Según el conocimiento de los investigadores, no se han realizado estudios de resonancia magnética 1H convencionales y de tiempo de eco ultracorto de niños con antecedentes de prematuridad y displasia broncopulmonar para cuantificar anomalías pulmonares microestructurales. Por lo tanto, los investigadores proponen un estudio para comparar las anomalías microestructurales (MRI) y funcionales (PFT) pulmonares en niños prematuros con y sin antecedentes de DBP. Los investigadores plantean la hipótesis de que la destrucción del tejido pulmonar y/o los cambios enfisematosos serán evidentes en la resonancia magnética y serán peores en ex-bebés prematuros con antecedentes de DBP que en aquellos sin antecedentes de DBP. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que la RM será más sensible para detectar cambios pulmonares que la PFT, pero que los cambios de la RM se correlacionarán con anomalías de la PFT. En última instancia, esta información formará la base de futuros estudios longitudinales para evaluar la progresión de la enfermedad pulmonar y evaluar los efectos de las nuevas estrategias de tratamiento en esta población.

Preguntas de investigación entre niños de 7 a 9 años con antecedentes de prematuridad (< 28 semanas de gestación), comparando aquellos con y sin antecedentes de DBP

1. ¿Existen diferencias medibles en la microestructura pulmonar, cuantificadas mediante la intensidad de la señal de resonancia magnética (pregunta principal)?

2. ¿Cuál es la asociación entre las mediciones microestructurales pulmonares cuantificadas mediante resonancia magnética pulmonar y los resultados de la función pulmonar (preguntas secundarias):

   1. limitación del flujo de aire, medida por el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1), FEV1/FVC, flujos espiratorios medios (FEF25-75)
   2. volúmenes pulmonares y atrapamiento de gas, medidos por la capacidad pulmonar total (TLC), el volumen residual (RV) y la relación RV/TLC
   3. capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO), un marcador del volumen alveolar pulmonar y la capacidad de difusión pulmonar
   4. síntomas respiratorios, antecedentes de exposición social y ambiental y utilización de la atención médica, evaluados mediante un cuestionario validado (ATS-DLD-78-a) Métodos Ámbito del estudio: Este estudio transversal se llevará a cabo en tres centros pediátricos de atención terciaria canadienses (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario y Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). La aprobación ética se obtendrá en todos los sitios participantes. Análisis: Se utilizarán estadísticas descriptivas para describir los dos grupos. El análisis principal será una comparación de la intensidad de la señal entre los niños con antecedentes de BPD y los que no, ajustando la exposición a una edad gestacional anterior (24 a 26 semanas) o posterior (27 a 28 semanas), mediante un análisis bidireccional de diferencia. Los análisis secundarios examinarán la asociación entre la intensidad de la señal de MRI y la PFT, así como la intensidad de la señal y los síntomas respiratorios del cuestionario ATS-DLD-78-c, utilizando las correlaciones de Spearman. Los análisis exploratorios también examinarán la asociación entre la PFT y los síntomas respiratorios, así como la exposición de los padres al tabaquismo, la relación de los factores históricos obstétricos y neonatales con la intensidad de la señal, la PFT y los síntomas respiratorios.

Factibilidad: Imágenes Viabilidad: La secuencia de pulsos de MRI que es la base de este estudio fue desarrollada y validada previamente en 3T en un escáner GE por el Dr. Parraga, quien se desempeña como co-investigador principal de esta investigación propuesta.42 Las adquisiciones de RM se habilitarán utilizando la infraestructura de RM en los 3 sitios y bobinas cardíacas de 32 canales. Se proporciona una prueba de concepto para la presencia de enfisema extenso para un paciente de 25 años con antecedentes de prematuridad y displasia broncopulmonar, con evidencia significativa de resonancia magnética de anomalías generalizadas de los conductos alveolares y acinares que son consistentes con el enfisema Factibilidad de reclutamiento: Cada año, aproximadamente 400 niños nacidos < 28 semanas de gestación asisten a las consultas de seguimiento de la clínica neonatal a los 18 meses de edad, en los tres centros participantes. Como ya existen bases de datos establecidas de estos niños en cada sitio, la identificación de aquellos elegibles para participar en el estudio se logrará fácilmente.

En CHU Sainte-Justine, aproximadamente 80 niños de 5 a 7 años de edad son atendidos anualmente y, según un estudio anterior que ingresó a los 5 años, la tasa de participación fue del 60 %, lo que respalda aún más la viabilidad de este estudio. Resultados y conclusiones anticipados Los investigadores anticipan que habrá anomalías microestructurales pulmonares significativamente más graves, como lo demuestra una intensidad de señal pulmonar media más baja, en niños de 7 a 9 años nacidos con menos de 28 semanas de gestación, con antecedentes de DBP, en comparación con los niños nacidos con menos de 28 semanas de gestación sin DBP. Los investigadores esperan que la intensidad media de la señal derivada de la resonancia magnética se correlacione significativamente con las mediciones de PFT, así como con la presencia de síntomas respiratorios crónicos y una mayor utilización de la atención médica. Este es el primer estudio que utiliza técnicas innovadoras de resonancia magnética en relación con las pruebas funcionales que ayudarán a caracterizar la destrucción del tejido pulmonar regional y/o los cambios enfisematosos presentes en niños con antecedentes de prematuridad extrema, con y sin DBP. En particular, las mediciones de MRI pueden ser marcadores más sensibles de enfermedad pulmonar temprana que PFT o síntomas respiratorios. Dado que estos niños solo pueden manifestar signos de insuficiencia respiratoria en presencia de factores estresantes, el conocimiento de estos cambios en la resonancia magnética puede provocar un soporte respiratorio y un tratamiento más tempranos o más agresivos para prevenir el compromiso respiratorio. En última instancia, puede haber una oportunidad en el futuro para intervenir con tratamientos adicionales que puedan detener la progresión a la enfermedad pulmonar en adultos. Esto es particularmente importante, dado el creciente cuerpo de evidencia de enfermedad temprana similar a la EPOC en este grupo. Este trabajo puede identificar un síndrome de superposición BPD-EPOC, con una fisiopatología única y una respuesta potencialmente diferencial a los tratamientos de la EPOC tradicional.

Desafíos potenciales: Los niños serán reclutados para este estudio de las bases de datos de las clínicas de seguimiento neonatal que capturan a todos los que se gradúan de la unidad neonatal y sobreviven hasta los 18 meses. Es posible que algunas familias se hayan mudado desde entonces o se hayan perdido durante el seguimiento y/o que aquellos que estén dispuestos a participar en un estudio de investigación a la edad de 7 a 9 años difieran de aquellos que no quieran/no puedan participar. Además, al estudiar a los niños capaces de realizar PFT y cooperar para la resonancia magnética, los investigadores excluirán a aquellos con un retraso significativo en el desarrollo neurológico, que también pueden tener una enfermedad pulmonar más grave. Sin embargo, dado que estos son los principales resultados del estudio, esto será necesario. La inclusión de niños con antecedentes de DBP garantiza que se estudien aquellos en el extremo más grave del espectro de complicaciones pulmonares tempranas, que se espera que tengan una enfermedad pulmonar más grave. La prueba de esfuerzo es otra metodología para evaluar la función pulmonar y cardiovascular. Está más allá de la viabilidad y el presupuesto ($200 por prueba) para este estudio y también requiere tareas de coordinación que pueden ser un desafío para algunos participantes. No obstante, es una consideración importante para trabajos futuros. Hay pocos precedentes de resonancia magnética pulmonar en niños, en particular en aquellos con prematuridad y displasia broncopulmonar. Tradicionalmente, la resonancia magnética se ha considerado subóptima en comparación con la tomografía computarizada para la obtención de imágenes del parénquima pulmonar, debido a la baja densidad del tejido y la pérdida de señal debido a la falta de homogeneidad del campo magnético en las interfaces aire-pulmón. Sin embargo, las nuevas secuencias de pulsos de tiempo de eco ultracorto (UTE) permiten una mayor señal del parénquima pulmonar, lo que hace que la RM sea una estrategia viable para evaluar los cambios enfisematosos en esta población, sin exposición a la radiación ionizante. En la unidad de cuidados intensivos neonatales, la resonancia magnética ha mostrado disminuciones de la señal sugestivas de simplificación alveolar (enfisema) en pacientes con displasia broncopulmonar grave. Es posible que los niños con antecedentes de prematuridad extrema sin displasia broncopulmonar también presenten algún grado de cambio en el parénquima pulmonar en la resonancia magnética, aunque aún se espera que las anomalías sean más graves en aquellos con antecedentes de displasia broncopulmonar. Sin embargo, este estudio está diseñado para detectar diferencias más pequeñas en la intensidad de la señal entre los grupos que las observadas en los estudios de EPOC en adultos. Los investigadores no están usando un grupo de control sano a término porque el propósito de esta investigación es evaluar biomarcadores radiológicos y funcionales que ayudarán a los médicos e investigadores a identificar entre los niños nacidos prematuros aquellos con mayor riesgo de problemas pulmonares duraderos que se beneficiarían más de tratamiento.

Relevancia: La población cada vez mayor de individuos nacidos extremadamente prematuros, que representa aproximadamente 27 000 canadienses menores de 18 años, de los cuales aproximadamente el 40 % tiene BPD, está en riesgo de desarrollar cambios enfisematosos similares a los de la EPOC. Por lo tanto, las condiciones neonatales pueden estar en el origen de una carga sustancial y desproporcionadamente alta de enfermedad pulmonar en adultos, asociada con una morbilidad y mortalidad significativas. La prematuridad y la displasia broncopulmonar, además del tabaquismo, es uno de los predictores más fuertes de enfermedad obstructiva de las vías respiratorias en la vejez. Para promover la salud pulmonar y reducir la carga global de enfermedad pulmonar crónica, es necesario comprender la trayectoria del crecimiento, desarrollo y disminución de los pulmones a lo largo de la vida en esta población en riesgo. El uso de nuevas estrategias de imagen, más sensibles que la PFT o los síntomas respiratorios para cuantificar los cambios tempranos en el pulmón, proporciona nuevos conocimientos sobre la historia natural de la DBP en esta población. Además, los cambios de la resonancia magnética pueden cuantificar la mejora asociada con las intervenciones terapéuticas y pueden evaluarse en serie de forma segura a lo largo de la vida. Esto es particularmente importante y emocionante, dadas las nuevas terapias en el horizonte para tratar el TLP, incluidos los tratamientos con células madre.