IRM pulmonaire d'anciens enfants prématurés avec et sans trouble borderline pour comprendre le risque de changements emphysémateux (PICTURE)

Connaissances à ce jour : La dysplasie bronchopulmonaire (DBP), la complication pulmonaire la plus courante de la prématurité, survient chez 41 % des nourrissons nés avant 28 semaines de gestation.

Défini comme un besoin d'oxygène à 36 semaines d'âge post-menstruel2, le trouble borderline entraîne une morbidité à long terme chez les enfants et les adultes, y compris une réduction de la fonction pulmonaire, des maladies cardiovasculaires précoces et un décès prématuré. nombre d'enfants avec différents degrés de prématurité. De plus, on ne sait pas quels marqueurs sont les plus sensibles pour prédire l'atteinte respiratoire à long terme. Bien que des mesures fonctionnelles aient été étudiées, les différences micro-structurelles, qui peuvent être quantifiées à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pulmonaire, n'ont pas été évaluées dans cette population et peuvent fournir des marqueurs quantitatifs antérieurs de futures maladies respiratoires, y compris la maladie pulmonaire obstructive chronique ( BPCO). Les progrès récents dans la prise en charge clinique des prématurés ont permis la survie de plus en plus de prématurés, chez qui le développement alvéolaire est incomplet, représentant une nouvelle cohorte relativement peu étudiée et croissante avec une nouvelle forme de TPL.

Cette BPD est associée à un arrêt de la croissance et du développement alvéolaires, avec une réduction de la surface alvéolaire et du volume sanguin capillaire pulmonaire. Pourtant, on sait peu de choses sur la trajectoire des modifications pulmonaires associées au cours de l'enfance. Les mesures traditionnelles de la fonction pulmonaire sont plus faibles chez les enfants d'âge scolaire ayant des antécédents de BPD que chez ceux nés avant terme sans BPD, mais elles peuvent toujours se situer dans les plages de référence normales. Il existe cependant des preuves que la fonction pulmonaire décline plus fortement entre 8 et 18 ans chez les personnes atteintes de TPL et qu'une fonction pulmonaire infantile plus faible prédit une fonction pulmonaire adulte plus faible.

Ceci est particulièrement préoccupant puisqu'il est de plus en plus reconnu que les adultes nés avant terme ont un fardeau important de maladies pulmonaires précoces. L'emphysème a été rapporté chez de jeunes adultes ayant des antécédents de prématurité moins extrêmes que la prématurité observée aujourd'hui. L'imagerie par tomodensitométrie (TDM) à rayons X détecte des anomalies pulmonaires dans 98 % des cas, avec un emphysème dans 47 % de cette cohorte moins prématurée chez les jeunes adultes. Cependant, tous ceux qui présentent des anomalies CT n'ont pas des tests de la fonction pulmonaire (PFT) altérés, soulignant ainsi les limites des PFT conventionnels pour détecter la maladie. Pendant l'enfance, les PFT, bien qu'ils soient des indicateurs très puissants de la santé pulmonaire globale, peuvent être relativement insensibles pour détecter les changements structurels pulmonaires précoces et les anomalies pulmonaires régionales. Le dysfonctionnement pulmonaire peut ne pas provoquer de symptômes au repos ou être corrélé aux PFT dans l'enfance, mais peut devenir apparent avec l'exercice, l'infection ou le vieillissement. Des changements structurels dans le parenchyme pulmonaire peuvent déjà être présents dans l'enfance et peuvent être des marqueurs plus précoces de maladies respiratoires actuelles et futures que la PFT conventionnelle. De tels changements peuvent être détectés avec l'IRM pulmonaire du poumon, comme cela a été montré dans la BPCO et dans les travaux pilotes sur le BPD. L'IRM présente des avantages significatifs par rapport à la TDM, notamment le manque d'exposition aux rayonnements ionisants et une haute résolution de la structure des tissus fins. Les progrès récents de l'IRM pulmonaire, y compris les séquences d'impulsions à temps d'écho ultra-court, génèrent des images pulmonaires avec une intensité de signal parenchymateuse améliorée qui rivalisent avec les images CT pour la visualisation du parenchyme pulmonaire et de la vascularisation. L'IRM est en train de devenir un outil de recherche et pourrait éventuellement remplacer la tomodensitométrie pour les tâches d'imagerie thoracique pédiatrique et les évaluations en série.

À la connaissance des enquêteurs, des études d'IRM 1H conventionnelles et à temps d'écho ultra-court sur des enfants ayant des antécédents de prématurité et de trouble borderline n'ont pas été réalisées pour quantifier les anomalies pulmonaires microstructurales. Les Investigateurs proposent donc une étude pour comparer les anomalies pulmonaires micro-structurelles (IRM) et fonctionnelles (PFT) chez les enfants prématurés avec et sans antécédent de TPL. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la destruction des tissus pulmonaires et/ou les changements emphysémateux seront évidents à l'IRM et seront pires chez les ex-prématurés ayant des antécédents de BPD que chez ceux sans antécédents de BPD. En outre, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'IRM sera plus sensible pour détecter les modifications pulmonaires que la PFT, mais que les modifications de l'IRM seront corrélées aux anomalies de la PFT. En fin de compte, ces informations formeront la base de futures études longitudinales pour évaluer la progression de la maladie pulmonaire et évaluer les effets des nouvelles stratégies de traitement dans cette population.

Questions de recherche Parmi les enfants de 7 à 9 ans ayant des antécédents de prématurité (< 28 semaines de gestation), comparant ceux avec et sans antécédents de trouble borderline

1. Existe-t-il des différences mesurables dans la microstructure pulmonaire, quantifiées à l'aide de l'intensité du signal IRM (question principale) ?

2. Quelle est l'association entre les mesures de la microstructure pulmonaire quantifiées à l'aide de l'IRM pulmonaire et les résultats de la fonction pulmonaire (questions secondaires) :

   1. limitation du débit d'air, mesurée par le volume expiratoire maximal en une seconde (FEV1), FEV1/FVC, débits à mi-expiration (FEF25-75)
   2. volumes pulmonaires et piégeage de gaz, mesurés par la capacité pulmonaire totale (TLC), le volume résiduel (RV) et le rapport RV/TLC
   3. capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO), marqueur du volume alvéolaire pulmonaire et de la capacité de diffusion pulmonaire
   4. symptômes respiratoires, antécédents d'exposition sociale et environnementale et utilisation des soins de santé, évalués par un questionnaire validé (ATS-DLD-78-a) Méthodes Cadre de l'étude : Cette étude transversale sera réalisée dans trois centres pédiatriques de soins tertiaires canadiens Ontario, Ottawa, Ontario, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario et Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montréal, Québec). L'approbation éthique sera obtenue sur tous les sites participants. Analyse : Des statistiques descriptives seront utilisées pour décrire les deux groupes. L'analyse principale consistera en une comparaison de l'intensité du signal entre les enfants ayant des antécédents de trouble borderline et ceux qui n'en ont pas, en ajustant l'exposition à un âge gestationnel plus précoce (24-26 semaines) ou plus tard (27-28 semaines), en utilisant une analyse à deux voies de variance. Des analyses secondaires examineront l'association entre l'intensité du signal IRM et la PFT, ainsi que l'intensité du signal et les symptômes respiratoires du questionnaire ATS-DLD-78-c, en utilisant les corrélations de Spearman. Des analyses exploratoires examineront également l'association entre la PFT et les symptômes respiratoires, ainsi que l'exposition parentale au tabagisme, la relation entre les facteurs historiques obstétriques et néonatals et l'intensité du signal, la PFT et les symptômes respiratoires.

Faisabilité : Imagerie Faisabilité : La séquence d'impulsions IRM qui est à la base de cette étude a été précédemment développée et validée à 3T sur un scanner GE par le Dr Parraga, qui est co-chercheur principal de cette recherche proposée.42 Les acquisitions RM seront activées à l'aide d'une infrastructure RM sur les 3 sites et de bobines cardiaques à 32 canaux. La preuve de concept de la présence d'emphysème étendu est fournie pour un jeune de 25 ans ayant des antécédents de prématurité et de trouble borderline, avec des preuves IRM significatives d'anomalies généralisées des canaux alvéolaires et acineux compatibles avec l'emphysème. Faisabilité du recrutement : chaque année, environ 400 nourrissons nés à < 28 semaines de gestation se rendent à des visites de suivi en clinique néonatale à l'âge de 18 mois, dans les trois centres participants. Comme il existe déjà des bases de données de ces enfants sur chaque site, l'identification de ceux qui sont éligibles pour participer à l'étude sera facilement réalisée.

Au CHU Sainte-Justine, environ 80 enfants âgés de 5 à 7 ans sont vus annuellement et d'après une étude précédente recrutant à 5 ans, le taux de participation était de 60 %, ce qui appuie davantage la faisabilité de cette étude. Résultats et conclusions attendus Les enquêteurs prévoient qu'il y aura des anomalies de la microstructure pulmonaire significativement plus graves, comme en témoigne une intensité moyenne du signal pulmonaire plus faible, chez les enfants de 7 à 9 ans nés à moins de 28 semaines de gestation, avec des antécédents de trouble borderline, par rapport aux enfants nés à moins de 28 semaines de gestation sans trouble borderline. Les chercheurs s'attendent à ce que l'intensité moyenne du signal dérivé de l'IRM soit significativement corrélée aux mesures PFT, ainsi qu'à la présence de symptômes respiratoires chroniques et à une utilisation accrue des soins de santé. Il s'agit de la première étude utilisant des techniques d'IRM innovantes en relation avec les tests fonctionnels qui aideront à caractériser la destruction du tissu pulmonaire régional et/ou les changements emphysémateux présents chez les enfants ayant des antécédents de grande prématurité, avec et sans TPL. En particulier, les mesures IRM peuvent être des marqueurs plus sensibles de la maladie pulmonaire précoce que la PFT ou les symptômes respiratoires. Étant donné que ces enfants ne peuvent manifester des signes d'insuffisance respiratoire qu'en présence de facteurs de stress, la connaissance de ces modifications de l'IRM peut inciter à une assistance respiratoire plus précoce ou plus agressive et à un traitement pour prévenir l'insuffisance respiratoire. En fin de compte, il pourrait être possible à l'avenir d'intervenir avec des traitements supplémentaires susceptibles d'arrêter la progression vers une maladie pulmonaire chez l'adulte. Ceci est particulièrement important, étant donné le nombre croissant de preuves d'une maladie précoce de type MPOC dans ce groupe. Ce travail peut identifier un syndrome de chevauchement BPD-BPCO, avec une physiopathologie unique et une réponse potentiellement différentielle aux traitements de la BPCO traditionnelle.

Défis potentiels : Les enfants seront recrutés pour cette étude à partir des bases de données des cliniques de suivi néonatal qui capturent tous ceux qui sortent de la pouponnière néonatale et survivent jusqu'à 18 mois. Il est possible que certaines familles aient déménagé depuis ou aient été perdues de vue et/ou que celles qui souhaitent participer à une étude de recherche à l'âge de 7 à 9 ans soient différentes de celles qui ne souhaitent/ne peuvent pas participer. De plus, en étudiant les enfants capables d'effectuer la PFT et de coopérer pour l'IRM, les chercheurs excluront ceux qui présentent un retard de développement neurologique important, qui peuvent également avoir une maladie pulmonaire plus grave. Comme ce sont les principaux résultats de l'étude, cependant, cela sera nécessaire. L'inclusion d'enfants ayant des antécédents de trouble borderline garantit que ceux qui se trouvent à l'extrémité la plus grave du spectre des complications pulmonaires précoces, qui devraient avoir une maladie pulmonaire plus grave, sont étudiés. L'épreuve d'effort est une autre méthodologie pour évaluer la fonction pulmonaire et cardiovasculaire. Cela dépasse la faisabilité et le budget (200 $ par test) de cette étude et nécessite également des tâches de coordination qui peuvent être difficiles pour certains participants. Néanmoins, c'est une considération importante pour les travaux futurs. Il existe peu de précédents pour l'IRM pulmonaire chez les enfants, en particulier chez ceux atteints de prématurité et de trouble borderline. Traditionnellement, l'IRM a été considérée comme sous-optimale par rapport à la tomodensitométrie pour l'imagerie du parenchyme pulmonaire, en raison de la faible densité tissulaire et de la perte de signal due à l'inhomogénéité du champ magnétique aux interfaces air-poumon. Cependant, de nouvelles séquences d'impulsions à temps d'écho ultra-court (UTE) permettent un signal plus important du parenchyme pulmonaire, ce qui fait de l'IRM une stratégie viable pour évaluer les changements emphysémateux dans cette population, sans exposition aux rayonnements ionisants. Dans l'unité de soins intensifs néonatals, l'IRM a montré des diminutions de signal suggérant une simplification alvéolaire (emphysème) chez les personnes atteintes de DBP sévère. Il est possible que les enfants ayant des antécédents d'extrême prématurité sans BPD aient également un certain degré de modification du parenchyme pulmonaire à l'IRM, bien qu'il soit toujours attendu que les anomalies soient plus graves chez ceux qui ont des antécédents de BPD. Cette étude est cependant conçue pour détecter de plus petites différences d'intensité du signal entre les groupes que celles observées dans les études sur la MPOC chez l'adulte. Les enquêteurs n'utilisent pas de groupe témoin à terme en bonne santé, car le but de cette recherche est d'évaluer les biomarqueurs radiologiques et fonctionnels qui aideront les cliniciens et les chercheurs à identifier parmi les enfants nés prématurément ceux qui sont plus à risque de problèmes pulmonaires durables et qui bénéficieraient le plus de traitement.

Pertinence : La population sans cesse croissante de personnes nées extrêmement prématurées, représentant environ 27 000 Canadiens de moins de 18 ans, dont environ 40 % ont un trouble borderline, est à risque de développer des changements emphysémateux précoces de type MPOC. Ainsi, les affections néonatales peuvent être à l'origine d'un fardeau substantiel et disproportionné de maladies pulmonaires chez l'adulte, associé à une morbidité et une mortalité importantes. La prématurité et le trouble borderline, en plus du tabagisme, sont l'un des facteurs prédictifs les plus puissants de la maladie obstructive des voies respiratoires plus tard dans la vie. Afin de promouvoir la santé pulmonaire et de réduire le fardeau mondial des maladies pulmonaires chroniques, il est nécessaire de comprendre la trajectoire de croissance, de développement et de déclin pulmonaire tout au long de la vie de cette population à risque. L'utilisation de nouvelles stratégies d'imagerie, plus sensibles que la PFT ou les symptômes respiratoires pour quantifier les changements précoces dans les poumons, fournit de nouvelles connaissances sur l'histoire naturelle du trouble borderline dans cette population. De plus, les modifications de l'IRM peuvent quantifier l'amélioration associée aux interventions thérapeutiques et peuvent être évaluées en série en toute sécurité tout au long de la vie. Ceci est particulièrement important et passionnant, compte tenu des nouvelles thérapies à l'horizon pour traiter le trouble borderline, y compris les traitements à base de cellules souches.