Lungen-MRT von Ex-Frühgeborenen mit und ohne BPD zum Verständnis des Risikos emphysematöser Veränderungen (PICTURE)

Bisherige Erkenntnisse: Die bronchopulmonale Dysplasie (BPD), die häufigste pulmonale Komplikation bei Frühgeburten, tritt bei 41 % der vor der 28. Schwangerschaftswoche geborenen Säuglinge auf.

Definiert als Sauerstoffbedarf im Alter von 36 Wochen nach der Menstruation2, führt BPD zu langfristiger Morbidität bei Kindern und Erwachsenen, einschließlich reduzierter Lungenfunktion, früher Herz-Kreislauf-Erkrankung und vorzeitigem Tod Anzahl der Kinder mit unterschiedlichem Frühgeburtlichkeitsgrad. Darüber hinaus ist unklar, welche Marker am empfindlichsten sind, um eine langfristige Beeinträchtigung der Atemwege vorherzusagen. Während funktionelle Messungen untersucht wurden, wurden mikrostrukturelle Unterschiede, die mit pulmonaler Magnetresonanztomographie (MRT) quantifiziert werden können, bei dieser Population nicht ausgewertet und könnten frühere quantitative Marker für zukünftige Atemwegserkrankungen, einschließlich chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, liefern ( COPD). Jüngste Fortschritte in der klinischen Versorgung von Frühgeborenen haben das Überleben von immer mehr Frühgeborenen ermöglicht, bei denen die Alveolarentwicklung unvollständig ist, was eine neue, relativ unerforschte und wachsende Kohorte mit einer neuen Form von BPD darstellt.

Diese BPD ist mit einem Stillstand des alveolären Wachstums und der alveolären Entwicklung verbunden, mit einer Verringerung der alveolären Oberfläche und des pulmonalen kapillaren Blutvolumens. Dennoch ist wenig über den Verlauf der damit verbundenen Lungenveränderungen durch die Kindheit bekannt. Herkömmliche Messungen der Lungenfunktion sind bei Kindern im Schulalter mit BPD in der Vorgeschichte niedriger als bei Frühgeborenen ohne BPD, aber sie können immer noch innerhalb normaler Referenzbereiche liegen. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Lungenfunktion bei Patienten mit BPD im Alter zwischen 8 und 18 Jahren stärker abnimmt und dass eine niedrigere Lungenfunktion bei Säuglingen eine niedrigere Lungenfunktion bei Erwachsenen vorhersagt.

Dies ist besonders besorgniserregend, da zunehmend erkannt wird, dass frühgeborene Erwachsene eine erhebliche Belastung durch frühe Lungenerkrankungen haben. Emphysem wurde bei jungen Erwachsenen mit einer Vorgeschichte von Frühgeburten berichtet, die weniger extrem waren als die heute beobachtete Frühgeburt. Röntgen-Computertomographie (CT)-Bildgebung erkennt Lungenanomalien in 98 %, mit Emphysem in 47 % dieser weniger frühgeborenen Kohorte als junge Erwachsene. Nicht alle Patienten mit CT-Anomalien haben jedoch beeinträchtigte Lungenfunktionstests (PFTs), was die Grenzen herkömmlicher PFTs zur Erkennung von Krankheiten unterstreicht. In der Kindheit können PFTs, obwohl sie sehr aussagekräftige Indikatoren für die globale Lungengesundheit sind, relativ unempfindlich sein, um frühe strukturelle Veränderungen der Lunge und regionale Lungenanomalien zu erkennen. Eine pulmonale Dysfunktion verursacht möglicherweise keine Symptome in Ruhe oder korreliert mit PFTs in der Kindheit, kann sich aber bei körperlicher Betätigung, Infektion oder Alterung bemerkbar machen. Strukturelle Veränderungen des Lungenparenchyms können bereits im Kindesalter vorhanden sein und können frühere Marker für aktuelle und zukünftige Atemwegserkrankungen sein als die herkömmliche PFT. Solche Veränderungen können mit der pulmonalen MRT der Lunge nachgewiesen werden, wie bei COPD und in Pilotarbeiten bei BPD gezeigt wurde. Die MRT hat erhebliche Vorteile gegenüber der CT, einschließlich der fehlenden Exposition gegenüber ionisierender Strahlung und der hohen Auflösung feiner Gewebestrukturen. Jüngste Fortschritte in der Lungen-MRI, einschließlich ultrakurzer Echozeit-Pulssequenzen, erzeugen Lungenbilder mit verbesserter parenchymaler Signalintensität, die mit CT-Bildern für die Visualisierung des Lungenparenchyms und des Gefäßsystems konkurrieren können. Die MRT entwickelt sich zu einem Forschungsinstrument und kann letztendlich die CT für pädiatrische Thoraxbildgebungsaufgaben und serielle Auswertungen ersetzen.

Nach Kenntnis der Ermittler wurden keine konventionellen und ultrakurzen Echozeit-1H-MRT-Untersuchungen von Kindern mit Frühgeburtlichkeit und BPD in der Vorgeschichte durchgeführt, um mikrostrukturelle Lungenanomalien zu quantifizieren. Die Forscher schlagen daher eine Studie vor, um mikrostrukturelle (MRT) und funktionelle (PFT) Anomalien der Lunge bei Frühgeborenen mit und ohne BPD in der Vorgeschichte zu vergleichen. Die Forscher gehen davon aus, dass die Zerstörung des Lungengewebes und/oder emphysematöse Veränderungen im MRT offensichtlich sein werden und bei Ex-Frühgeborenen mit BPD in der Vorgeschichte schlimmer sein werden als bei solchen ohne BPD in der Vorgeschichte. Darüber hinaus stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die MRT empfindlicher für die Erkennung von Lungenveränderungen sein wird als die PFT, dass die MRT-Veränderungen jedoch mit PFT-Anomalien korrelieren werden. Letztendlich werden diese Informationen die Grundlage für zukünftige Längsschnittstudien bilden, um das Fortschreiten der Lungenerkrankung zu bewerten und die Auswirkungen neuer Behandlungsstrategien in dieser Population zu bewerten.

Forschungsfragen Unter 7- bis 9-jährigen Kindern mit Frühgeburten in der Vorgeschichte (< 28. Schwangerschaftswoche), Vergleich von Kindern mit und ohne BPD in der Vorgeschichte

1. Gibt es messbare Unterschiede in der Lungenmikrostruktur, quantifiziert anhand der MRT-Signalintensität (primäre Frage)?

2. Welcher Zusammenhang besteht zwischen mikrostrukturellen Lungenmessungen, die mit der Lungen-MRT quantifiziert wurden, und Lungenfunktionsergebnissen (Sekundärfragen):

   1. Luftstrombegrenzung, gemessen durch forciertes Exspirationsvolumen in einer Sekunde (FEV1), FEV1/FVC, mittelexspiratorische Flüsse (FEF25-75)
   2. Lungenvolumen und Gaseinschluss, gemessen anhand der Gesamtlungenkapazität (TLC), des Residualvolumens (RV) und des RV/TLC-Verhältnisses
   3. Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO), ein Marker für das pulmonale Alveolarvolumen und die pulmonale Diffusionskapazität
   4. Atemwegssymptome, soziale und umweltbedingte Expositionsgeschichte und Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung, bewertet durch validierten Fragebogen (ATS-DLD-78-a) Methoden Studiensetting: Diese Querschnittsstudie wird in drei kanadischen pädiatrischen Zentren der Tertiärversorgung (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario und Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). Eine Ethikgenehmigung wird an allen teilnehmenden Standorten eingeholt. Analyse: Zur Beschreibung der beiden Gruppen wird die deskriptive Statistik verwendet. Die primäre Analyse wird ein Vergleich der Signalintensität zwischen Kindern mit BPD in der Anamnese und denen ohne BPD sein, angepasst an die Exposition gegenüber einem früheren (24-26 Wochen) oder späteren (27-28 Wochen) Gestationsalter, unter Verwendung einer Zwei-Wege-Analyse von Varianz. Sekundäranalysen werden den Zusammenhang zwischen MRT-Signalintensität und PFT sowie Signalintensität und respiratorischen Symptomen aus dem ATS-DLD-78-c-Fragebogen unter Verwendung von Spearman-Korrelationen untersuchen. Explorative Analysen werden auch die Assoziation zwischen PFT und respiratorischen Symptomen sowie die elterliche Rauchexposition, die Beziehung geburtshilflicher und neonataler historischer Faktoren zu Signalintensität, PFT und respiratorischen Symptomen untersuchen.

Durchführbarkeit: Bildgebung Durchführbarkeit: Die MRT-Pulssequenz, die die Grundlage für diese Studie bildet, wurde zuvor bei 3T auf einem GE-Scanner von Dr. Parraga entwickelt und validiert, der als Co-Principal Investigator dieser vorgeschlagenen Forschung fungiert.42 Die MR-Erfassungen werden mithilfe der MR-Infrastruktur an allen 3 Standorten und 32-Kanal-Herzspulen ermöglicht. Der Proof-of-Concept für das Vorhandensein eines ausgedehnten Emphysems wird für eine 25-jährige Person mit Frühgeburtlichkeit und BPD in der Vorgeschichte erbracht, mit signifikantem MRT-Beweis für weit verbreitete Anomalien der Alveolar- und Azinusgänge, die mit einem Emphysem übereinstimmen. Rekrutierung Durchführbarkeit: Etwa jedes Jahr 400 Säuglinge, die < 28 Schwangerschaftswochen geboren wurden, werden in den drei teilnehmenden Zentren im Alter von 18 Monaten in der Neugeborenenklinik nachuntersucht. Da es an jedem Standort bereits etablierte Datenbanken dieser Kinder gibt, wird die Identifizierung derjenigen, die für eine Studienteilnahme in Frage kommen, leicht erreicht.

An der CHU Sainte-Justine werden jährlich etwa 80 Kinder im Alter von 5 bis 7 Jahren untersucht, und aus einer früheren Studie, in der 5 Jahre rekrutiert wurden, betrug die Teilnahmequote 60 %, was die Durchführbarkeit dieser Studie weiter unterstützt. Erwartete Ergebnisse und Schlussfolgerungen Die Forscher gehen davon aus, dass es bei 7- bis 9-Jährigen, die in einer Schwangerschaft von weniger als 28 Wochen geboren wurden, mit einer Vorgeschichte von BPD, signifikant schwerere mikrostrukturelle Anomalien der Lunge geben wird, wie durch eine niedrigere mittlere Signalintensität der Lunge belegt wird. im Vergleich zu Kindern, die in weniger als 28 Schwangerschaftswochen ohne BPD geboren wurden. Die Forscher gehen davon aus, dass die mittlere MRT-abgeleitete Signalintensität signifikant mit PFT-Messungen sowie mit dem Vorhandensein chronischer Atemwegssymptome und einer erhöhten Inanspruchnahme von Gesundheitsdiensten korrelieren wird. Dies ist die erste Studie, die innovative MRT-Techniken in Bezug auf Funktionstests verwendet, die dabei helfen werden, die regionale Zerstörung des Lungengewebes und/oder emphysematöse Veränderungen bei Kindern mit einer Vorgeschichte extremer Frühgeburtlichkeit mit und ohne BPD zu charakterisieren. Insbesondere MRT-Messungen können empfindlichere Marker für eine frühe Lungenerkrankung sein als PFT oder respiratorische Symptome. Da diese Kinder möglicherweise nur in Anwesenheit von Stressoren Anzeichen einer Beeinträchtigung der Atmung zeigen, kann die Kenntnis dieser MRT-Veränderungen zu einer früheren oder aggressiveren Atemunterstützung und Behandlung führen, um eine Beeinträchtigung der Atmung zu verhindern. Letztendlich besteht möglicherweise die Möglichkeit, in Zukunft mit zusätzlichen Behandlungen einzugreifen, die das Fortschreiten der Lungenerkrankung bei Erwachsenen aufhalten können. Dies ist besonders wichtig angesichts der zunehmenden Beweise für eine frühe COPD-ähnliche Erkrankung in dieser Gruppe. Diese Arbeit kann ein BPD-COPD-Überlappungssyndrom mit einzigartiger Pathophysiologie und möglicherweise unterschiedlichem Ansprechen auf Behandlungen gegenüber herkömmlicher COPD identifizieren.

Potenzielle Herausforderungen: Kinder werden für diese Studie aus Datenbanken von Neugeborenen-Nachsorgekliniken rekrutiert, die alle diejenigen erfassen, die den Abschluss der Neugeborenen-Kindertagesstätte gemacht haben und bis zu 18 Monate überleben. Es ist möglich, dass einige Familien inzwischen umgezogen sind oder für die Nachsorge verloren gegangen sind und/oder dass sich diejenigen, die bereit sind, im Alter von 7-9 Jahren an einer Forschungsstudie teilzunehmen, von denen unterscheiden, die nicht bereit/fähig sind, teilzunehmen. Durch die Untersuchung von Kindern, die in der Lage sind, PFT durchzuführen und für die MRT zu kooperieren, werden die Ermittler außerdem diejenigen mit einer signifikanten neurologischen Entwicklungsverzögerung ausschließen, die möglicherweise auch eine schwerere Lungenerkrankung haben. Da dies die Hauptergebnisse der Studie sind, wird dies jedoch erforderlich sein. Der Einschluss von Kindern mit BPD in der Vorgeschichte stellt sicher, dass diejenigen am schwereren Ende des Spektrums früher pulmonaler Komplikationen untersucht werden, bei denen eine schwerere Lungenerkrankung zu erwarten ist. Belastungstests sind eine weitere Methode zur Beurteilung der Lungen- und Herz-Kreislauf-Funktion. Es übersteigt die Machbarkeit und das Budget (200 USD pro Test) für diese Studie und erfordert auch Koordinationsaufgaben, die für einige Teilnehmer eine Herausforderung darstellen können. Nichtsdestotrotz ist es ein wichtiger Aspekt für die zukünftige Arbeit. Es gibt nur wenige Präzedenzfälle für die Lungen-MRT bei Kindern, insbesondere bei Frühgeborenen und BPD. Traditionell wurde die MRT im Vergleich zur CT für die Darstellung des Lungenparenchyms aufgrund der geringen Gewebedichte und des Signalverlusts aufgrund der Magnetfeldinhomogenität an den Luft-Lungen-Grenzflächen als suboptimal angesehen. Neuartige Pulssequenzen mit ultrakurzer Echozeit (UTE) ermöglichen jedoch ein stärkeres Signal aus dem Lungenparenchym, was die MRT zu einer praktikablen Strategie zur Beurteilung emphysematöser Veränderungen in dieser Population macht, ohne ionisierender Strahlung ausgesetzt zu werden. Auf der Neugeborenen-Intensivstation hat die MRT bei Patienten mit schwerer BPD Signalabnahmen gezeigt, die auf eine alveoläre Vereinfachung (Emphysem) hindeuten. Es ist möglich, dass Kinder mit extremer Frühgeburtlichkeit in der Vorgeschichte ohne BPD auch ein gewisses Maß an Veränderungen des Lungenparenchyms im MRT aufweisen, obwohl immer noch erwartet wird, dass die Anomalien bei Kindern mit BPD in der Vorgeschichte schwerwiegender sein werden. Diese Studie ist jedoch darauf ausgelegt, kleinere Unterschiede in der Signalintensität zwischen den Gruppen zu erkennen, als sie in COPD-Studien bei Erwachsenen beobachtet wurden. Die Forscher verwenden keine gesunde Kontrollgruppe, da der Zweck dieser Forschung darin besteht, radiologische und funktionelle Biomarker zu bewerten, die Klinikern und Forschern helfen werden, unter Frühgeborenen diejenigen mit einem höheren Risiko für lang anhaltende Lungenprobleme zu identifizieren, von denen sie am meisten profitieren würden Behandlung.

Relevanz: Die ständig wachsende Population extrem frühgeborener Personen, die ungefähr 27.000 Kanadier unter 18 Jahren repräsentiert, von denen ungefähr 40 % an BPD leiden, ist dem Risiko ausgesetzt, frühe COPD-ähnliche emphysematöse Veränderungen zu entwickeln. Daher können neonatale Erkrankungen der Ursprung einer erheblichen und unverhältnismäßig hohen Belastung durch Lungenerkrankungen bei Erwachsenen sein, die mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden sind. Frühgeburtlichkeit und BPD sind neben Rauchen einer der stärksten Prädiktoren für obstruktive Atemwegserkrankungen im späteren Leben. Um die Lungengesundheit zu fördern und die globale Belastung durch chronische Lungenerkrankungen zu verringern, ist es notwendig, den Verlauf des Lungenwachstums, der Entwicklung und des Rückgangs über die Lebensspanne in dieser Risikopopulation zu verstehen. Die Verwendung neuartiger Bildgebungsstrategien, die empfindlicher als PFT oder respiratorische Symptome sind, um frühe Veränderungen in der Lunge zu quantifizieren, liefert neue Erkenntnisse über den natürlichen Verlauf von BPD in dieser Population. Darüber hinaus können MRT-Veränderungen die mit therapeutischen Interventionen verbundene Verbesserung quantifizieren und über die gesamte Lebensdauer sicher seriell ausgewertet werden. Dies ist besonders wichtig und spannend angesichts neuer Therapien zur Behandlung von BPD, einschließlich Stammzellbehandlungen.