Risonanza magnetica polmonare di bambini ex prematuri con e senza disturbo borderline per comprendere il rischio di alterazioni enfisematose (PICTURE)

Conoscenza fino ad oggi: la displasia broncopolmonare (BPD), la complicanza polmonare più comune della prematurità, si verifica nel 41% dei bambini nati prima della 28a settimana di gestazione.

Definita come necessità di ossigeno a 36 settimane di età postmestruale,2 la BPD provoca morbilità a lungo termine nei bambini e negli adulti, tra cui ridotta funzionalità polmonare, malattie cardiovascolari precoci e morte prematura. numero di bambini con diversi gradi di prematurità. Inoltre, non è chiaro quali marcatori siano più sensibili per prevedere la compromissione respiratoria a lungo termine. Mentre le misure funzionali sono state studiate, le differenze microstrutturali, che possono essere quantificate utilizzando la risonanza magnetica polmonare (MRI), non sono state valutate in questa popolazione e possono fornire marcatori quantitativi precedenti di future malattie respiratorie, inclusa la malattia polmonare ostruttiva cronica. BPCO). I recenti progressi nella cura clinica dei neonati pretermine hanno permesso la sopravvivenza di un numero sempre maggiore di neonati prematuri, nei quali lo sviluppo alveolare è incompleto, rappresentando una nuova coorte relativamente non studiata e in crescita con una nuova forma di BPD.

Questo disturbo borderline è associato ad arresto della crescita e dello sviluppo alveolare, con riduzione della superficie alveolare e del volume del sangue capillare polmonare. Tuttavia, si sa poco sulla traiettoria dei cambiamenti polmonari associati durante l'infanzia. Le misure tradizionali della funzione polmonare sono inferiori nei bambini in età scolare con storia di disturbo borderline rispetto a quelli nati pretermine senza disturbo borderline, ma possono comunque rientrare nei normali intervalli di riferimento. Vi sono, tuttavia, prove che la funzione polmonare diminuisce più rapidamente tra gli 8 e i 18 anni di età in quelli con BPD e che una minore funzionalità polmonare infantile predice una minore funzionalità polmonare adulta.

Ciò è particolarmente preoccupante poiché vi è un crescente riconoscimento del fatto che gli adulti nati pretermine hanno un carico significativo di malattie polmonari precoci. L'enfisema è stato segnalato in giovani adulti con una storia di prematurità meno estrema rispetto alla prematurità osservata oggi. La tomografia computerizzata a raggi X (TC) rileva anomalie polmonari nel 98%, con enfisema nel 47% di questa coorte meno prematura di giovani adulti. Tuttavia, non tutti quelli con anomalie della TC presentano test di funzionalità polmonare compromessi (PFT), evidenziando così i limiti dei PFT convenzionali per rilevare la malattia. Nell'infanzia, le PFT, sebbene indicatori molto potenti della salute polmonare globale, possono essere relativamente insensibili nel rilevare cambiamenti strutturali polmonari precoci e anomalie polmonari regionali. La disfunzione polmonare può non causare sintomi a riposo o essere correlata a PFT nell'infanzia, ma può manifestarsi con l'esercizio, l'infezione o l'invecchiamento. I cambiamenti strutturali nel parenchima polmonare possono essere già presenti nell'infanzia e possono essere marcatori precedenti di malattie respiratorie attuali e future rispetto alla PFT convenzionale. Tali cambiamenti possono essere rilevati con la risonanza magnetica polmonare del polmone, come è stato dimostrato nella BPCO e nel lavoro pilota nella BPD La risonanza magnetica presenta vantaggi significativi rispetto alla TC, tra cui la mancanza di esposizione alle radiazioni ionizzanti e l'elevata risoluzione della struttura dei tessuti fini. I recenti progressi nella risonanza magnetica polmonare, comprese le sequenze di impulsi a tempo di eco ultrabreve, generano immagini polmonari con una maggiore intensità del segnale parenchimale che rivaleggia con le immagini TC per la visualizzazione del parenchima polmonare e della vascolarizzazione. La risonanza magnetica sta emergendo come strumento di ricerca e potrebbe in definitiva sostituire la TC per le attività di imaging toracico pediatrico e le valutazioni seriali.

A conoscenza degli investigatori, non sono stati eseguiti studi di risonanza magnetica 1H a tempo di eco convenzionale e ultra-breve di bambini con storie di prematurità e BPD per quantificare le anomalie polmonari microstrutturali. Gli investigatori propongono quindi uno studio per confrontare le anomalie polmonari microstrutturali (MRI) e funzionali (PFT) nei bambini prematuri con e senza storia di BPD. I ricercatori ipotizzano che la distruzione del tessuto polmonare e/o i cambiamenti enfisematosi saranno evidenti alla risonanza magnetica e saranno peggiori nei neonati prematuri con una storia di BPD rispetto a quelli senza storia di BPD. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che la risonanza magnetica sarà più sensibile per rilevare i cambiamenti polmonari rispetto alla PFT, ma che i cambiamenti della risonanza magnetica saranno correlati alle anomalie della PFT. In definitiva, queste informazioni costituiranno la base di futuri studi longitudinali per valutare la progressione della malattia polmonare e valutare gli effetti delle nuove strategie di trattamento in questa popolazione.

Domande di ricerca Tra i bambini di 7-9 anni con una storia di prematurità (< 28 settimane di gestazione), confrontando quelli con e senza una storia di BPD

1. Esistono differenze misurabili nella microstruttura polmonare, quantificate utilizzando l'intensità del segnale MRI (domanda principale)?

2. Qual è l'associazione tra le misurazioni microstrutturali polmonari quantificate utilizzando la risonanza magnetica polmonare e gli esiti della funzione polmonare (domande secondarie):

   1. limitazione del flusso aereo, misurata dal volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1), FEV1/FVC, flussi espiratori medi (FEF25-75)
   2. volumi polmonari e intrappolamento di gas, misurati dalla capacità polmonare totale (TLC), dal volume residuo (RV) e dal rapporto RV/TLC
   3. capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), un marker del volume alveolare polmonare e della capacità di diffusione polmonare
   4. sintomi respiratori, storia di esposizione sociale e ambientale e utilizzo dell'assistenza sanitaria, valutati mediante questionario convalidato (ATS-DLD-78-a) Metodi Impostazione dello studio: questo studio trasversale sarà condotto presso tre centri pediatrici di assistenza terziaria canadesi (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario e Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). L'approvazione etica sarà ottenuta in tutti i siti partecipanti. Analisi: per descrivere i due gruppi verranno utilizzate statistiche descrittive. L'analisi primaria sarà un confronto dell'intensità del segnale tra i bambini con una storia di BPD e quelli senza, aggiustando per l'esposizione all'età gestazionale precedente (24-26 settimane) o successiva (27-28 settimane), utilizzando un'analisi a due vie di varianza. Le analisi secondarie esamineranno l'associazione tra intensità del segnale MRI e PFT, nonché intensità del segnale e sintomi respiratori dal questionario ATS-DLD-78-c, utilizzando le correlazioni di Spearman. Le analisi esplorative esamineranno anche l'associazione tra PFT e sintomi respiratori, così come l'esposizione al fumo dei genitori, la relazione tra fattori storici ostetrici e neonatali e intensità del segnale, PFT e sintomi respiratori.

Fattibilità: Imaging Fattibilità: la sequenza di impulsi MRI che è alla base di questo studio è stata precedentemente sviluppata e convalidata presso 3T su uno scanner GE dal Dr. Parraga, che funge da ricercatore co-principale di questa ricerca proposta.42 Le acquisizioni RM saranno abilitate utilizzando l'infrastruttura RM in tutti e 3 i siti e bobine cardiache a 32 canali. Per un paziente di 25 anni con una storia di prematurità e BPD, viene fornita una prova di concetto per la presenza di un esteso enfisema, con una significativa evidenza RM di diffuse anomalie del dotto alveolare e acinoso coerenti con l'enfisema Reclutamento fattibile: ogni anno, circa 400 bambini nati < 28 settimane di gestazione frequentano le visite di follow-up della clinica neonatale a 18 mesi di età, presso i tre centri partecipanti. Poiché in ciascun sito esistono già database stabiliti di questi bambini, l'identificazione di quelli idonei per la partecipazione allo studio sarà facilmente raggiunta.

Al CHU Sainte-Justine, ogni anno vengono visitati circa 80 bambini di età compresa tra 5 e 7 anni e da un precedente studio di reclutamento a 5 anni, il tasso di partecipazione era del 60%, a ulteriore conferma della fattibilità di questo studio. Risultati previsti e conclusioni Gli investigatori prevedono che ci saranno anomalie microstrutturali polmonari significativamente più gravi, come evidenziato da un'intensità media del segnale polmonare inferiore, nei bambini di 7-9 anni nati a meno di 28 settimane di gestazione, con una storia di BPD, rispetto ai bambini nati a meno di 28 settimane di gestazione senza BPD. I ricercatori si aspettano che l'intensità media del segnale derivato dalla risonanza magnetica sia correlata in modo significativo con le misurazioni PFT, nonché con la presenza di sintomi respiratori cronici e un maggiore utilizzo dell'assistenza sanitaria. Questo è il primo studio che utilizza tecniche di risonanza magnetica innovative in relazione ai test funzionali che aiuteranno a caratterizzare la distruzione del tessuto polmonare regionale e/o i cambiamenti enfisematosi presenti nei bambini con una storia di prematurità estrema, con e senza BPD. In particolare, le misurazioni della risonanza magnetica possono essere marcatori più sensibili della malattia polmonare precoce rispetto alla PFT o ai sintomi respiratori. Poiché questi bambini possono manifestare segni di compromissione respiratoria solo in presenza di fattori di stress, la conoscenza di questi cambiamenti della risonanza magnetica può richiedere un supporto respiratorio e un trattamento più aggressivi o precoci per prevenire la compromissione respiratoria. In definitiva, in futuro potrebbe esserci l'opportunità di intervenire con trattamenti aggiuntivi che potrebbero arrestare la progressione verso la malattia polmonare dell'adulto. Ciò è particolarmente importante, dato il numero crescente di prove per una malattia precoce simile alla BPCO in questo gruppo. Questo lavoro può identificare una sindrome da sovrapposizione BPD-BPCO, con fisiopatologia unica e risposta potenzialmente differenziale ai trattamenti rispetto alla BPCO tradizionale.

Potenziali sfide: i bambini saranno reclutati per questo studio da database clinici di follow-up neonatale che catturano tutti coloro che si diplomano all'asilo nido neonatale e sopravvivono a 18 mesi. È possibile che da allora alcune famiglie si siano trasferite o siano state perse al follow-up e/o che coloro che desiderano partecipare a uno studio di ricerca all'età di 7-9 anni differiscano da coloro che non desiderano/possono partecipare. Inoltre, studiando i bambini in grado di eseguire PFT e di collaborare per la risonanza magnetica, i ricercatori escluderanno quelli con significativo ritardo dello sviluppo neurologico, che potrebbero anche avere malattie polmonari più gravi. Poiché questi sono i principali risultati dello studio, tuttavia, ciò sarà necessario. L'inclusione di bambini con una storia di BPD assicura che vengano studiati quelli all'estremità più grave dello spettro delle complicanze polmonari precoci, che dovrebbero avere una malattia polmonare più grave. Il test da sforzo è un'altra metodologia per valutare la funzione polmonare e cardiovascolare. Va oltre la fattibilità e il budget ($ 200 per test) per questo studio e richiede anche attività di coordinamento che potrebbero essere impegnative per alcuni partecipanti. Tuttavia, è una considerazione importante per il lavoro futuro. Ci sono pochi precedenti per la risonanza magnetica polmonare nei bambini, in particolare in quelli con prematurità e BPD. Tradizionalmente, la risonanza magnetica è stata considerata subottimale rispetto alla TC per l'imaging del parenchima polmonare, a causa della bassa densità dei tessuti e della perdita di segnale dovuta alla disomogeneità del campo magnetico alle interfacce aria-polmone. Nuove sequenze di impulsi a tempo di eco ultra breve (UTE), tuttavia, consentono un segnale maggiore dal parenchima polmonare, il che rende la risonanza magnetica una strategia praticabile per valutare i cambiamenti enfisematosi in questa popolazione, senza esposizione a radiazioni ionizzanti. Nell'unità di terapia intensiva neonatale, la risonanza magnetica ha mostrato diminuzioni del segnale indicative di semplificazione alveolare (enfisema) in quelli con disturbo borderline grave. È possibile che i bambini con una storia di prematurità estrema senza BPD presentino anche un certo grado di alterazione del parenchima polmonare alla risonanza magnetica, sebbene si preveda ancora che le anomalie siano più gravi in ​​quelli con una storia di BPD. Questo studio è, tuttavia, potenziato per rilevare differenze minori nell'intensità del segnale tra i gruppi rispetto a quelle osservate negli studi sulla BPCO negli adulti. I ricercatori non stanno utilizzando un gruppo di controllo a termine sano perché lo scopo di questa ricerca è valutare i biomarcatori radiologici e funzionali che aiuteranno i medici e i ricercatori a identificare tra i bambini nati pretermine quelli a maggior rischio di problemi polmonari di lunga durata che trarrebbero i maggiori benefici da trattamento.

Rilevanza: la popolazione in continua crescita di individui nati estremamente pretermine, che rappresenta circa 27.000 canadesi di età inferiore ai 18 anni, di cui circa il 40% ha BPD, è a rischio di sviluppo di alterazioni enfisematose precoci simili alla BPCO. Pertanto, le condizioni neonatali possono essere all'origine di un carico sostanziale e sproporzionatamente elevato di malattie polmonari dell'adulto, associate a morbilità e mortalità significative. La prematurità e la BPD, oltre al fumo, sono uno dei più forti predittori di malattia ostruttiva delle vie aeree in età avanzata. Al fine di promuovere la salute dei polmoni e ridurre il carico globale delle malattie polmonari croniche, è necessario comprendere la traiettoria della crescita, dello sviluppo e del declino dei polmoni nel corso della vita in questa popolazione a rischio. L'uso di nuove strategie di imaging, più sensibili della PFT o dei sintomi respiratori per quantificare i primi cambiamenti nel polmone, fornisce nuove conoscenze sulla storia naturale della BPD in questa popolazione. Inoltre, i cambiamenti della risonanza magnetica possono quantificare il miglioramento associato agli interventi terapeutici e possono essere valutati in serie in modo sicuro per tutta la durata della vita. Ciò è particolarmente importante ed entusiasmante, date le nuove terapie all'orizzonte per il trattamento della BPD, compresi i trattamenti con cellule staminali.