Pulmonal MR av ekspremature barn med og uten BPD for å forstå risikoen for emfysematøse endringer (PICTURE)

Hittil kunnskap: Bronkopulmonal dysplasi (BPD), den vanligste lungekomplikasjonen ved prematuritet, forekommer hos 41 % av spedbarn født før 28 ukers svangerskap.

Definert som et behov for oksygen ved 36 ukers postmenstruell alder2, resulterer BPD i langvarig sykelighet hos barn og voksne, inkludert redusert lungefunksjon, tidlig hjerte- og karsykdom og for tidlig død. Den rapporterte alvorlighetsgraden av slike svekkelser varierer, ettersom studier er utført på små antall barn med ulik grad av prematuritet. Videre er det uklart hvilke markører som er mest følsomme for å forutsi langsiktig respirasjonskompromittering. Mens funksjonelle mål har blitt studert, har mikrostrukturelle forskjeller, som kan kvantifiseres ved hjelp av pulmonal magnetisk resonansavbildning (MRI), ikke blitt evaluert i denne populasjonen, og kan gi tidligere kvantitative markører for fremtidig luftveissykdom, inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom ( KOLS). Nylige fremskritt innen klinisk omsorg for premature spedbarn har tillatt overlevelse av stadig flere premature spedbarn, hvor alveolær utvikling er ufullstendig, og representerer en ny, relativt ustudert og voksende kohort med en ny form for BPD.

Denne BPD er assosiert med stoppet alveolær vekst og utvikling, med reduksjon i alveolært overflateareal og pulmonært kapillært blodvolum. Likevel er lite kjent om banen til assosierte lungeendringer gjennom barndommen. Tradisjonelle mål på lungefunksjon er lavere hos barn i skolealder med historie med BPD enn hos premature fødte uten BPD, men de kan fortsatt være innenfor normale referanseområder. Det er imidlertid bevis for at lungefunksjonen avtar kraftigere mellom 8-18 år hos de med BPD og at lavere lungefunksjon hos spedbarn forutsier lavere lungefunksjon hos voksne.

Dette er spesielt bekymringsfullt siden det er økende erkjennelse av at for tidlig fødte voksne har en betydelig byrde av tidlig lungesykdom. Emfysem er rapportert hos unge voksne med en historie med prematuritet som er mindre ekstrem enn prematuriteten man ser i dag. Røntgendatatomografi (CT) oppdager lungeavvik hos 98 %, med emfysem i 47 % av denne mindre premature kohorten som unge voksne. Ikke alle med CT-avvik har imidlertid nedsatt lungefunksjonstester (PFT), og fremhever dermed begrensningene til konvensjonelle PFT-er for å oppdage sykdom. I barndommen kan PFTs, selv om de er svært kraftige indikatorer på global lungehelse, være relativt ufølsomme for å oppdage tidlige lungestrukturelle endringer og regionale lungeavvik. Pulmonal dysfunksjon kan ikke forårsake symptomer i hvile eller korrelere med PFTs i barndommen, men kan bli tydelig ved trening, infeksjon eller aldring. Strukturelle endringer i lungeparenkymet kan allerede være tilstede i barndommen og kan være tidligere markører for nåværende og fremtidig luftveissykdom enn konvensjonell PFT. Slike endringer kan påvises med lunge-MR av lungen, slik det er vist i KOLS og i pilotarbeid i BPD MR har betydelige fordeler fremfor CT, inkludert manglende eksponering for ioniserende stråling og høy oppløsning av finvevsstruktur. Nylige fremskritt innen pulmonal MR, inkludert ultrakorte ekkotidspulssekvenser, genererer lungebilder med forbedret parenkymal signalintensitet som konkurrerer med CT-bilder for visualisering av lungeparenkym og vaskulatur. MR dukker opp som et forskningsverktøy og kan til slutt erstatte CT for pediatriske thoraxavbildningsoppgaver og serieevalueringer.

Så vidt etterforskerne vet, har konvensjonelle og ultrakort ekkotid 1H MR-studier av barn med historie om prematuritet og BPD ikke blitt utført for å kvantifisere mikrostrukturelle lungeabnormiteter. Etterforskerne foreslår derfor en studie for å sammenligne pulmonale mikrostrukturelle (MRI) og funksjonelle (PFT) abnormiteter hos premature barn med og uten historie med BPD. Etterforskerne antar at ødeleggelse av lungevev og/eller emfysematøse forandringer vil være tydelige på MR og vil være verre hos tidligere premature spedbarn med en historie med BPD enn hos de uten historie med BPD. Videre antar etterforskerne at MR vil være mer følsomme for å oppdage lungeforandringer enn PFT, men at MR-endringer vil korrelere med PFT-avvik. Til syvende og sist vil denne informasjonen danne grunnlaget for fremtidige longitudinelle studier for å evaluere progresjon av lungesykdom og vurdere effekter av nye behandlingsstrategier i denne populasjonen.

Forskningsspørsmål Blant 7-9 år gamle barn med en historie med prematuritet (< 28 ukers svangerskap), sammenligner de med og uten en historie med BPD

1. Er det målbare forskjeller i pulmonal mikrostruktur, kvantifisert ved hjelp av MR-signalintensitet (primært spørsmål)?

2. Hva er sammenhengen mellom pulmonale mikrostrukturelle målinger kvantifisert ved hjelp av pulmonal MR og lungefunksjonsutfall (sekundære spørsmål):

   1. luftstrømbegrensning, målt ved tvunget ekspirasjonsvolum i ett sekund (FEV1), FEV1/FVC, midekspiratoriske strømmer (FEF25-75)
   2. lungevolum og gassfangst, målt ved total lungekapasitet (TLC), restvolum (RV) og RV/TLC-forhold
   3. diffusjonskapasitet av karbonmonoksid (DLCO), en markør for pulmonal alveolarvolum og pulmonal diffusjonskapasitet
   4. luftveissymptomer, sosial og miljømessig eksponeringshistorie og bruk av helsetjenester, vurdert ved hjelp av validert spørreskjema (ATS-DLD-78-a) Metodestudieinnstilling: Denne tverrsnittsstudien vil bli utført ved tre kanadiske pediatriske sentre for tertiær omsorg (Children's Hospital of Eastern Ontario, Ottawa, Ontario, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario og Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Sainte-Justine, Montreal, Quebec). Etikkgodkjenning vil bli innhentet på alle deltakende nettsteder. Analyse: Beskrivende statistikk vil bli brukt for å beskrive de to gruppene. Den primære analysen vil være en sammenligning av signalintensiteten mellom barn med en historie med BPD og de uten, justering for eksponering for tidligere (24-26 uker) eller senere (27-28 uker) svangerskapsalder, ved bruk av en toveisanalyse av forskjell. Sekundære analyser vil undersøke sammenhengen mellom MR-signalintensitet og PFT, samt signalintensitet og luftveissymptomer fra ATS-DLD-78-c spørreskjemaet, ved bruk av Spearman-korrelasjoner. Eksplorative analyser vil også undersøke sammenhengen mellom PFT og luftveissymptomer, samt foreldres røykeeksponering, forholdet mellom obstetriske og neonatale historiske faktorer til signalintensitet, PFT og luftveissymptomer.

Gjennomførbarhet: Imaging Feasibility: MR-pulssekvensen som er grunnlaget for denne studien ble tidligere utviklet og validert ved 3T på en GE-skanner av Dr. Parraga, som fungerer som hovedetterforsker av denne foreslåtte forskningen.42 MR-oppkjøpene vil bli aktivert ved bruk av MR-infrastruktur på alle 3 steder og 32-kanals hjertespoler. Proof-of-concept for tilstedeværelse av omfattende emfysem er gitt for en 25-åring med en historie med prematuritet og BPD, med signifikante MR-bevis på utbredte alveolære og acinar duct abnormiteter som er i samsvar med emfysem. Rekrutteringsmulighet: Hvert år, ca. 400 spedbarn født < 28 ukers svangerskap besøker neonatalklinikkens oppfølgingsbesøk ved 18 måneders alder, ved de tre deltakende sentrene. Siden det allerede er etablerte databaser over disse barna på hvert sted, vil identifisering av de som er kvalifisert for studiedeltakelse lett kunne oppnås.

Ved CHU Sainte-Justine blir ca. 80 barn i alderen 5-7 år sett årlig, og fra en tidligere studie med rekruttering etter 5 år var deltakelsesraten 60 %, noe som ytterligere støtter gjennomførbarheten for denne studien. Forventede resultater og konklusjoner Etterforskerne forventer at det vil være betydelig mer alvorlige lungemikrostrukturelle abnormiteter, som vist ved lavere lungemiddelsignalintensitet, hos 7-9 åringer født ved mindre enn 28 ukers svangerskap, med en historie med BPD, sammenlignet med barn født under 28 ukers svangerskap uten BPD. Etterforskerne forventer at gjennomsnittlig MR-avledet signalintensitet vil korrelere signifikant med PFT-målinger, så vel som med tilstedeværelsen av kroniske luftveissymptomer og økt bruk av helsetjenester. Dette er den første studien som bruker innovative MR-teknikker i forhold til funksjonell testing som vil bidra til å karakterisere regional lungevevsdestruksjon og/eller emfysematøse forandringer hos barn med en historie med ekstrem prematuritet, med og uten BPD. Spesielt kan MR-målinger være mer sensitive markører for tidlig lungesykdom enn PFT eller luftveissymptomer. Siden disse barna bare kan vise tegn på åndedrettssvikt i nærvær av stressfaktorer, kan kunnskap om disse MR-endringene føre til tidligere eller mer aggressiv respirasjonsstøtte og behandling for å forhindre respirasjonskompromittering. Til syvende og sist kan det i fremtiden være mulighet for å gripe inn med tilleggsbehandlinger som kan stoppe utviklingen til voksen lungesykdom. Dette er spesielt viktig, gitt det økende bevismaterialet for tidlig KOLS-lignende sykdom i denne gruppen. Dette arbeidet kan identifisere et BPD-KOLS overlappingssyndrom, med unik patofysiologi og potensielt forskjellig respons på behandlinger fra tradisjonell KOLS.

Potensielle utfordringer: Barn vil bli rekruttert til denne studien fra neonatale oppfølgingsklinikkdatabaser som fanger opp alle de som uteksamineres fra nyfødtbarnehagen og overlever til 18 måneder. Det er mulig at noen familier siden har flyttet eller har gått tapt for oppfølging og/eller at de som er villige til å delta i en forskningsstudie i en alder av 7-9 år vil skille seg fra de som ikke vil/kan delta. Videre, ved å studere barn som er i stand til å utføre PFT og å samarbeide for MR, vil etterforskerne ekskludere de med betydelig nevroutviklingsforsinkelse, som også kan ha mer alvorlig lungesykdom. Siden dette er hovedresultatene fra studien, vil dette imidlertid være nødvendig. Inkludering av barn med en historie med BPD sikrer at de i den mer alvorlige enden av spekteret av tidlige lungekomplikasjoner, som forventes å ha mer alvorlig lungesykdom, studeres. Treningstesting er en annen metodikk for å vurdere lunge- og kardiovaskulær funksjon. Det er utenfor gjennomførbarheten og budsjettet ($200 per test) for denne studien og krever også koordineringsoppgaver som kan være utfordrende for noen deltakere. Ikke desto mindre er det et viktig hensyn for fremtidig arbeid. Det er få presedenser for lunge-MR hos barn, spesielt hos de med prematuritet og BPD. Tradisjonelt har MR blitt ansett som suboptimal sammenlignet med CT for lungeparenkymavbildning, på grunn av lav vevstetthet og tap av signal fra magnetfeltinhomogenitet ved luftlungegrensesnittene. Nye ultrakort ekkotid (UTE) pulssekvenser tillater imidlertid større signal fra lungeparenkymet, noe som gjør MR til en levedyktig strategi for å vurdere emfysematøse endringer i denne populasjonen, uten eksponering for ioniserende stråling. På neonatal intensivavdeling har MR vist signalreduksjoner som tyder på alveolær forenkling (emfysem) hos de med alvorlig BPD. Det er mulig at barn med en historie med ekstrem prematuritet uten BPD også vil ha en viss grad av pulmonal parenkymendring på MR, selv om det fortsatt forventes at abnormiteter vil være mer alvorlige hos de med en historie med BPD. Denne studien er imidlertid drevet til å oppdage mindre forskjeller i signalintensitet mellom grupper enn observert i KOLS-studier for voksne. Etterforskerne bruker ikke en sunn kontrollgruppe fordi hensikten med denne forskningen er å vurdere radiologiske og funksjonelle biomarkører som vil hjelpe klinikere og forskere å identifisere blant premature fødte barn de med større risiko for langvarige lungeproblemer som vil ha mest nytte av behandling.

Relevans: Den stadig voksende populasjonen av ekstremt tidlig fødte individer, som representerer omtrent 27 000 kanadiere under 18 år, hvorav omtrent 40 % har BPD, er i fare for å utvikle tidlige KOLS-lignende emfysematøse forandringer. Således kan neonatale tilstander være årsaken til en betydelig og uforholdsmessig høy byrde av lungesykdom hos voksne, assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet. Prematuritet og BPD, i tillegg til røyking, er en av de sterkeste prediktorene for obstruktiv luftveissykdom senere i livet. For å fremme lungehelse og redusere den globale byrden av kronisk lungesykdom, er det nødvendig å forstå banen til lungevekst, utvikling og nedgang gjennom hele levetiden i denne risikobefolkningen. Bruk av nye avbildningsstrategier, mer sensitive enn PFT eller luftveissymptomer for å kvantifisere tidlige endringer i lungen, gir ny kunnskap om naturhistorien til BPD i denne populasjonen. Videre kan MR-endringer kvantifisere forbedring assosiert med terapeutiske intervensjoner og kan trygt serievurderes over hele levetiden. Dette er spesielt viktig og spennende, gitt nye terapier i horisonten for å behandle BPD, inkludert stamcellebehandlinger.