Vliv expozice environmentálním znečišťujícím látkám na porodní výsledky v izraelské kohortě

Cíle a hypotéza Rozsah a rozmanitost chemikálií, které se dnes celosvětově používají, je obrovská, sahá od léčiv a potravinářských produktů po plasty, benzín a polovodičové čipy. Mnohé z těchto chemikálií se uvolňují do prostředí, kde se nacházejí ve vzduchu, vodě, půdě, v domácím prachu a v potravinách, což vede k expozici lidí. Charakterizace rozsahu expozice a účinků expozice u zranitelných populací, jako jsou těhotné ženy a děti, je nanejvýš důležitá, protože chemická struktura mnoha z těchto sloučenin se podobá hormonům, jako je estrogen, testosteron a hormon štítné žlázy, ovlivňuje neurovývoj a další zdravé efekty. Zde se zaměříme na několik tříd sloučenin: těžké kovy, těkavé organické sloučeniny (VOC), bromované zpomalovače hoření (PBDE) a ftaláty. a charakterizujeme rozsah expozice těhotným ženám a jejich kojencům v Izraeli, kde byly provedeny biomonitorovací studie v obecná populace je vzácná. Navrhujeme také prověřit vybrané výsledky u těhotných žen a jejich potomků ve vztahu k těmto sloučeninám a zřídit biorepozitář pro další studie.

BTEX (Benzen, Toluen, Ethylbenzen, Xylen):

Těkavé organické sloučeniny (VOC) jsou sloučeniny s nízkým bodem varu; Expozice VOC pocházejí z mnoha přírodních a antropogenních zdrojů, jako jsou čisticí prostředky, barvy, rozpouštědla, produkty osobní péče, výfukové plyny automobilů a tabákový kouř. Expozice určitým VOC může zvýšit riziko vrozených vad, neurokognitivní poruchy, astmatu a rakoviny. Známé metabolity VOC jsou akrolein, akrylamid, akrylonitril, benzen, 1-brompropan, 1,3-butadien, sirouhlík, krotonaldehyd, kyanid, N,N-dimethylformamid, ethylbenzen, ethylenoxid, propylenoxid, styren, tetrachlorethylen, toluen, tetrachlorethylen, toluen expozice trichloretylenu, vinylchloridu a xylenu. Benzen, toluen, ethylbenzen a izomery xylenu (BTEX), aromatické uhlovodíky, jsou součástí metabolitů VOC, které hrají hlavní roli v průmyslu a znečištění ovzduší 1.

Prenatální expozice znečištěnému ovzduší (obsahuje BTEX) může být spojena s nepříznivými výsledky těhotenství, včetně omezení intrauterinního růstu (IUGR), nízké porodní hmotnosti (LBW), předčasného porodu (PTB) a intrauterinní mortality. Vystavení chemikáliím BTEX je spojeno s negativními dopady na kvantitu a kvalitu spermií. Expozice benzenu a toluenu byla spojena s abnormálním menstruačním cyklem. Přímé nepříznivé účinky chemikálií BTEX byly pozorovány na apoptózu ovariálních buněk, proliferaci a uvolňování hormonů ve zvířecích ovariálních buňkách. Expozice benzenu a toluenu, běžně používaným a vyráběným nekonvenčními operacemi v oblasti ropy a zemního plynu (UOG), byla spojena se zvýšeným rizikem potratu 2.

Xylen je látka znečišťující životní prostředí. Používá se také v barvách, barvách, leštidlech, lékařské technice a různých průmyslových odvětvích jako rozpouštědlo. Lidský život je obklopen širokou škálou VOC, včetně xylenu, který má škodlivé účinky na zdraví K expozici xylenu dochází dechem, očima, orální a dermální cestou. Xylen se metabolizuje hlavně v játrech oxidací methylových skupin, po které následuje konjugace s glycinem za vzniku kyseliny hippurové, která se vylučuje močí. Vysoké množství a dávka xylenu může poškodit játra. Dlouhodobá expozice xylenu může způsobit multiorgánová poškození, jako jsou: toxicita pro nervový, reprodukční, imunitní, jaterní a dýchací systém. Kromě toho xylen snižuje reprodukční hormony u žen a způsobuje mužskou neplodnost. Studie uvádějí následné účinky na pokusných zvířatech: deformace skeletu plodu, zvýšené přerušení tvorby kostí, zarudnutí a krev v orgánech plodu a snížená hmotnost plodu3.

Benzen je znám jako jedna z převládajících látek znečišťujících ovzduší v životním prostředí. Je známo, že chronická expozice benzenu způsobuje oxidační stres, poškození DNA, aplastickou anémii a zvýšené riziko akutní myeloidní leukémie u lidí. Mechanismus je prostřednictvím klíčového toxického metabolismu, reaktivních metabolitů a pravděpodobně epigenetických změn. Běžné expozice benzenu jsou tabákový kouř, automobilové čerpací stanice, výfukové plyny z motorových vozidel a průmyslové emise. Při expozici benzenu byly také hlášeny chromozomální abnormality ve spermatu4 [4],

Ethylbenzen pochází z tabákového kouře, spalování fosilních paliv, průmyslu využívajícího ethylbenzen, kobercových lepidel, laků a barev. Nebezpečí ethylbenzenu zahrnuje akutní toxicitu, mutagenitu, systémovou toxicitu, vývojovou a reprodukční toxicitu, imunotoxicitu, metabolismus a farmakokinetiku, karcinogenitu, neurotoxicitu a vývojovou neurotoxicitu. V dávkách, které vyvolávaly účinky na matku (> 1000 ppm) u zvířat, byl ethylbenzen fetotoxický a způsoboval snížení tělesné hmotnosti plodu (bwt) a zvýšené změny kostry5.

Expozice toluenu pochází z průmyslových barev a ředidel barev, tabákového kouře a fosilních paliv6. Toluen má na mozek opojné a odměňující účinky. Akutní expozice inhalantům má na dávce závislé, reverzibilní účinky, jako je deprese centrálního nervového systému (CNS). Vysoké koncentrace mohou způsobit sedaci a anestezii, zatímco vyšší koncentrace mohou vést ke kómatu nebo smrti v důsledku respirační deprese. Při porodu byli kojenci vystavení toluenu charakteristicky nedonošení a/nebo opoždění v růstu as. Kromě toho, jak děti rostou, je zřejmá řada vývojových zpoždění a poruch (např. poruchy řeči, retardace růstu, hyperaktivita, cerebelární dysfunkce)7.

Trichloretylen (TCE) a perchloretylen (PCE) jsou součástí VOC a znečištění ovzduší. Je známo, že riziko epilepsie a určitých typů rakoviny, jako je rakovina děložního čípku, může být zvýšeno u dospělých, kteří byli vystaveni pitné vodě kontaminované PCE. Expozice během těhotenství a raného dětství a expozice hlavnímu metabolitu TCE, TCAA (kyselina trichloroctová) podávanému v pitné vodě, vedly ke zvýšenému počtu míst implantace a resorpce a selektivní srdeční teratogenitě8,9.

Těžké kovové prvky:

Příjem kovů může být prostřednictvím vzduchu, vody a potravy. Expozice znečištění ovzduší zahrnuje vdechování nebo požívání ultrajemných částic, nazývaných také nanočástice. Epidemiologické studie soustavně nacházely souvislost mezi malým nárůstem městských částic a zdravotními účinky, včetně zvýšené nemocnosti a úmrtnosti u lidí s respiračním a srdečním onemocněním. Všechny kovy v přebytku mohou způsobit onemocnění. Dlouhodobá expozice kovu je příčinou zvýšené akumulace kovů v různých tělesných tkáních. Některé kovy jsou toxičtější než jiné10.

Převládající prvky, které se nacházejí v půdě v zálivu Haifa:

• Nikl (Ni) – Citlivost na nikl je nejčastějším škodlivým zdravotním účinkem u lidí. Lidé pracující v rafineriích niklu nebo v závodech na zpracování niklu jsou více postiženi chronickou bronchitidou, astmatem a sníženou funkcí plic než běžná populace.
• Olovo (Pb) – neurologická onemocnění a poruchy učení mohou inaktivovat enzymy, a tak ovlivnit tvorbu červených krvinek, funkci aminokyselin a řadu biochemických systémů v těle. Expozice olovu je spojena se zvýšeným rizikem potratu a porodu mrtvého plodu potenciálně v důsledku ruptury placenty.
• Chrom (Cr) – nachází se ve všech fázích životního prostředí včetně vzduchu, vody a půdy a jeho četné chemické formy jsou znečišťujícími látkami se závažnými dopady na životní prostředí a lidské zdraví. Šestimocný chrom (Cr6) vzniká v životním prostředí erozí přírodních ložisek chromu, ale je také produktem průmyslových procesů. Jsou prokázány případy, kdy se Cr6 uvolňuje do životního prostředí únikem, špatným skladováním nebo neadekvátními postupy likvidace průmyslového odpadu.
• Rtuť (Hg) – ovlivňuje centrální nervovou funkci. Jeho zdrojem je vystavení dýchacímu vzduchu z úniků, spaloven a průmyslových podniků spalujících paliva obsahující rtuť. Rtuť ve vysokých hladinách může poškodit mozek, ledviny a vyvíjející se plod. Krátkodobé vystavení vysokým hladinám par kovové rtuti může způsobit poškození plic, nevolnost, zvracení, průjem, zvýšení krevního tlaku nebo srdeční frekvence, kožní vyrážky a podráždění očí11.
• Zvýšená expozice kadmiem během těhotenství může být nepřímo spojena s kognitivní funkcí dětí měřenou v předškolním věku. Ukázalo se, že expozice kadmiu vede u exponovaných matek k potratu a mrtvému ​​porodu, potenciálně prostřednictvím snížených hladin antioxidantů nebo zvýšené peroxidace lipidů vedoucí k oxidačnímu stresu12.
• Mangenáza (Mn) - se používá při výrobě oceli ke zlepšení tvrdosti, tuhosti a pevnosti. Může být použit jako přísada do benzínu pro zlepšení oktanového čísla plynu. Vystavení vysoké hladině manganu ve vzduchu může způsobit podráždění plic a reprodukční účinky.13 Centrální nervový systém je společným cílovým orgánem mnoha environmentálních kovů. Nežádoucí účinky expozice těžkým kovům v prenatálním a raném dětství vyvolávají stále větší obavy, pokud jde o vysokou expozici na základě tělesné hmotnosti, nezralé metabolické dráhy, jemné vývojové procesy a účinky na životní běh. Prenatální expozice olovu a rtuti souvisí s vrozenými anomáliemi a narušeným neurovývojem. Kovy mohou interagovat a způsobit synergické nebo antagonistické účinky na neurovývoj, které se liší od hlavních účinků expozice každému kovu samotnému. Expozice kovům během prenatálního a dětského věku může ovlivnit neurovývoj/kognitivní a chování14.

Pokud se shoduje více rizikových faktorů, jako je genetická, etnická a environmentální expozice, je pravděpodobnější, že vývoj onemocnění pokročí. Expozice těžkým kovům během těhotenství je spojena se zvýšeným rizikem potratu a/nebo mrtvě narozených dětí.

Těžké kovy mohou být rutinně mobilizovány během operací hydraulického štěpení a bylo prokázáno, že v některých případech kontaminují povrchové a podzemní vody (např. olovo), jsou také neúmyslnými kontaminanty v štěpných kapalinách.

Bromované zpomalovače hoření Bromované zpomalovače hoření (BFR) představují skupinu chemických látek, které se celosvětově používají ke snížení zranění způsobených požárem a škod na majetku. Nacházejí se v polymerech (polystyrenové pěny, vysoce houževnatý polystyren, epoxidové pryskyřice), které jsou začleněny do široké škály spotřebních výrobků (textilie, pěnový nábytek, izolační pěny, elektrická zařízení, kuchyňské spotřebiče, televize a počítače). V roce 2000 se odhadovalo, že ročně bylo vyrobeno > 200 000 metrických tun BFR. V současnosti existuje pět hlavních BFR: tři komerční směsi polybromovaných difenyletherů (penta-, okta- a deka-BDE), hexabromcyklododekan (HBCD) a tetrabrombisfenol A (TBBPA), které jsou běžně přítomny v široké škále spotřebního zboží. Protože se BFR vyluhují z vyrobených produktů a tyto produkty jsou vypouštěny do životního prostředí, jsme vystaveni BFR z celé řady zdrojů.

Koncentrace BFR v životním prostředí za poslední dvě desetiletí dramaticky vzrostla, zatímco díky mezinárodní regulační politice se koncentrace ostatních známých toxických látek (DDT, olovo, PCB) snížila.

Předpokládá se, že expozice prostřednictvím kontaminovaných potravin, zejména masa a mléčných výrobků, je hlavním přispěvatelem k expozici BFR u lidí.

Existují zprávy, že novorozenci a malí kojenci mají vyšší sérové ​​koncentrace než starší děti a dospělí, protože se obecně má za to, že kojenci jsou náchylnější k toxikologickým inzultům. Vědci v USA oznámili, že střední hladiny BDE v lidském mateřském mléce vzrostly od 90. let do počátku roku 2000 téměř 10krát. Období in utero je kritickým obdobím pro expozici; existuje však nedostatek informací o expozici BFR během nejranějších fází lidského vývoje. Studie sledující hladiny tetra- až okta-BDE v játrech a placentě lidského plodu od začátku do poloviny gestace v letech 1998-2006 prokázala nejen to, že tyto toxické látky procházejí placentou již od devíti týdnů věku plodu, ale také to, že fetální tkáň v roce 2006 úrovně jsou >5krát vyšší než před devíti lety. Expozice BFR plodu je tedy také na vzestupu.

Přestože zátěž BFR u lidí narůstá a k expozici dochází od raného stádia vývoje, důsledky jsou relativně neprozkoumané. Dosud byly publikovány tři klinické studie o potenciálních účincích expozice BFR in utero a výsledku plodu. Zvýšené hladiny BFR v mateřském mléce významně korelovaly s nižší porodní hmotností novorozence, porodní délkou, velikostí hlavy, obvodem hrudníku a indexem tělesné hmotnosti. Byly hlášeny významné souvislosti mezi hladinami BFR v séru matky ve 35. týdnu těhotenství a hladinami několika pohlavních hormonů (testosteron, estradiol, LH, SHBG) u 3měsíčního potomstva samic a samců. Main a kolegové navíc zjistili významně vyšší hladiny BFR v mateřském mléce matek, jejichž novorození synové měli kryptorchismus. Pokud se kryptorchismus neléčí, může vést k vážným problémům souvisejícím s reprodukcí: nízký počet spermií a neplodnost a také 2- až 8násobné zvýšení rizika rakoviny varlat. Tyto údaje naznačují, že BFR ovlivňují raná stádia lidského vývoje a že alespoň jedním výsledkem jsou abnormální reprodukční systémy. To je vážný problém: potenciálně je ovlivněno nejen zdraví jednotlivce, ale i zdraví budoucích generací.

Ftaláty Ftaláty jsou třídou chemikálií s velkým objemem výroby používaných v široké škále spotřebních produktů. Běžně se používají jako plastifikátory pro zvýšení pružnosti a trvanlivosti. Používají se také k držení vůní a jako pohonné látky. Celosvětová produkce ftalátů od druhé světové války dramaticky vzrostla a v současnosti se odhaduje, že přesahuje 3,5 milionu metrických tun ročně. DEHP představuje zhruba 50 % podílu na trhu, ale použití DBP a BBzP je také velké (> 100 000 metrických tun/rok každý). Široké používání má za následek všudypřítomnou kontaminaci, včetně vnitřního prostředí, přičemž expozice je vyšší v průmyslových než v rozvojových zemích. Tabulka 1 níže ukazuje zdroje expozice ftalátovým diesterům, které budou hodnoceny v navrhované studii.

Některé nedávné studie zjistily, že prenatální expozice ftalátům je spojena se snížením růstu plodu, kratší dobou těhotenství, narušenou funkcí štítné žlázy a kognitivními a behaviorálními deficity u dětí. K úplné charakterizaci zdravotních účinků u ohrožených skupin těhotných žen a dětí je jednoznačně zapotřebí více údajů.

Konkrétní cíle:

1. Vyhodnotit zátěž těla těžkými kovy, VOC, PBDE a ftaláty měřením těchto chemikálií v mateřském a otcovském séru a moči, pupečníkové krvi, mateřském mléce a novorozeneckém mekoniu u několika reprezentativních subpopulací.
2. Prozkoumat souvislosti mezi expozicí těžkým kovům, VOC, PBDE a ftalátům a (a) těhotenskými komplikacemi, (b) antropometrií při narození (tj. porodní hmotnost upravená pro gestační věk, ponderální index, obvod hlavy upravený pro gestační věk a (c) výskyt kryptorchismu, (d) funkce štítné žlázy matky a dítěte.
3. Založit biologické úložiště těchto médií pro budoucí studie a stanovit následné metody pro tuto kohortu, aby bylo možné později posoudit vývoj a růst u kojenců, batolat a dětí.

Pacienti a metody:

Pacienti se budou rekrutovat ze tří porodních sálů v Izraeli: „Assaf Harofeh Medical Center“, „Lis (Sorasky) Medical Center“ a „Rambam Medical Center“, všechny dohromady s přibližně 21 000 porody ročně, což představuje všechny dílčí populace v Izraeli. Bude přijato 500 trojic matka-otec-nemluvně (celkem 4500).

Při příchodu na porodní sál bude po podepsání informovaného souhlasu rodičkám a otcům odebrána krev a moč na hladinu těžkých kovů, VOC, PBDE a ftalátů. Zároveň budou matkám odebrány testy funkce štítné žlázy. Po porodu bude novorozenci odebrána pupečníková krev a také mekonium. Sbírány budou také vlasy, nehty a mateřské mléko. Od matek Vzorky budou analyzovány na těžké kovy, VOC, PBDE a ftaláty. Během pobytu v nemocnici matky a otcové vyplní standardizovaný dotazník týkající se faktorů životního stylu, základních informací a možností expozice. Ze zdravotní dokumentace budou zaznamenány podrobné informace o rodinné anamnéze, předchozím a současném těhotenství, způsobu porodu, perinatálních komplikacích a výsledku těhotenství.

Proveditelnost výzkumu:

Porodní, porodní a novorozenecká oddělení ve všech lékařských centrech mají ročně velký počet porodů. Populace přijatá do těchto center je reprezentativní pro populaci v Izraeli. Vzhledem k tomu, že odběr krve je součástí příjmu na porodní sál a novorozenci nebudou mít invazivní zákrok (mekonium), očekáváme, že se této inovativní studie zúčastní mnoho párů. Náš komplexní přístup, využívající kombinaci standardizovaného dotazníku, mateřského a otcovského séra, analýzy pupečníkové krve, moči, mateřského mléka a mekonia, poskytne podrobnou definici stavu tělesné zátěže každého subjektu. Máme prostředky a touhu usnadnit výměnu znalostí mezi základními a klinickými vědci, mezi těmi, kteří vytvářejí znalosti, a těmi, kteří je používají při vytváření politik a předpisů, stejně jako mezi vědci, zdravotníky a širokou veřejností.

Očekávaný příspěvek k ochraně životního prostředí v Izraeli:

Toto budou první údaje o expozici dílčích populací těžkým kovům, VOC, PBDE a ftalátům v Izraeli. Hladiny mekonia u novorozenců poskytnou důležité informace o velikosti expozice během posledních měsíců těhotenství, a tak poskytnou pohled na bioakumulativní povahu těchto těžkých kovů, VOC, PBDE a ftalátů v raných fázích lidského vývoje, což jsou důležitá data pro budoucí rizika. hodnocení. Náš komplexní přístup poskytne podrobné informace o stavu každého subjektu. Tyto nové poznatky by také vedly k rozvoji preventivních a poradenských strategií pro muže a ženy s vysokou expozicí BFR a ftalátům, aby se minimalizovala rizika nepříznivých následků. Strategie předávání znalostí jsou nezbytné k tomu, aby široká veřejnost, zdravotničtí odborníci, vědci a regulátoři v oblasti politiky/zákona měli náležité znalosti, na kterých mohou založit svá chápání a doporučení pro budoucnost. Takto získané znalosti usnadní vývoj preventivních strategií k minimalizaci zdravotních rizik izraelské populace.