Impact de l'exposition aux polluants environnementaux sur les issues de naissance dans une cohorte israélienne

Objectifs et hypothèses L'échelle et la diversité des produits chimiques utilisés dans le monde aujourd'hui sont vastes, allant des produits pharmaceutiques et alimentaires aux plastiques, à l'essence et aux puces semi-conductrices. Bon nombre de ces produits chimiques sont rejetés dans l'environnement où ils se retrouvent dans l'air, l'eau, le sol, la poussière domestique et l'approvisionnement alimentaire, ce qui entraîne une exposition pour les humains. Caractériser l'étendue de l'exposition et les effets de l'exposition dans les populations vulnérables, telles que les femmes enceintes et les enfants, est de la plus haute importance car la structure chimique de bon nombre de ces composés ressemble à des hormones telles que l'œstrogène, la testostérone et l'hormone thyroïdienne , affecte le développement neurologique et d'autres effets sur la santé. Ici, nous nous concentrons sur quelques classes de composés : les métaux lourds, les composés organiques volatils (COV), les retardateurs de flamme bromés (PBDE) et les phtalates. la population générale est rare. Nous proposons également d'examiner les résultats sélectionnés chez les femmes enceintes et leur progéniture en relation avec ces composés, et d'établir un biodépôt pour des études ultérieures.

BTEX (Benzène, Toluène, Ethylbenzène, Xylène) :

Les composés organiques volatils (COV) sont des composés à bas point d'ébullition ; Les expositions aux COV proviennent de nombreuses sources naturelles et anthropiques telles que les produits de nettoyage, les peintures, les solvants, les produits de soins personnels, les gaz d'échappement des automobiles et la fumée de tabac. L'exposition à certains COV peut augmenter le risque de malformations congénitales, de troubles neurocognitifs, d'asthme et de cancer. Les métabolites COV connus sont l'acroléine, l'acrylamide, l'acrylonitrile, le benzène, le 1-bromopropane, le 1,3-butadiène, le disulfure de carbone, le crotonaldéhyde, le cyanure, le N,N-diméthylformamide, l'éthylbenzène, l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène, le styrène, le tétrachloroéthylène, le toluène, expositions au trichloroéthylène, au chlorure de vinyle et au xylène. Les isomères du benzène, du toluène, de l'éthylbenzène et du xylène (BTEX), hydrocarbures aromatiques, font partie des métabolites de COV qui jouent un rôle majeur dans les industries et la pollution de l'air 1.

L'exposition prénatale à la pollution de l'air (contient des BTEX) pourrait être associée à des issues défavorables de la grossesse, notamment un retard de croissance intra-utérin (RCIU), un faible poids à la naissance (LBW), une naissance prématurée (PTB) et une mortalité intra-utérine. L'exposition aux produits chimiques BTEX a été associée à des effets négatifs sur la quantité et la qualité du sperme. L'exposition au benzène et au toluène a été associée à un cycle menstruel anormal. Des effets néfastes directs des produits chimiques BTEX ont été observés sur l'apoptose, la prolifération et la libération d'hormones des cellules ovariennes dans les cellules ovariennes animales. Les expositions au benzène et au toluène, couramment utilisés et produits par les opérations pétrolières et gazières non conventionnelles (UOG), ont été associées à des risques accrus de fausse couche 2.

Le xylène est un polluant environnemental. Il est également utilisé dans les teintures, les peintures, les vernis, la technologie médicale et différentes industries comme solvant. La vie humaine est entourée d'un large éventail de COV, y compris le xylène qui a des effets nocifs sur la santé. L'exposition au xylène se produit par voie respiratoire, oculaire, orale et cutanée. Le xylène est principalement métabolisé dans le foie par oxydation des groupes méthyle, suivie d'une conjugaison avec la glycine pour produire de l'acide hippurique, qui est excrété dans l'urine. Une quantité et une dose élevées de xylène peuvent endommager le foie. Une exposition prolongée au xylène peut causer des lésions multiorganiques telles que : toxicité pour les systèmes nerveux, reproducteur, immunitaire, hépatique et respiratoire. De plus, le xylène réduit les hormones de reproduction chez les femmes et provoque l'infertilité masculine. Des études ont rapporté les effets subséquents chez les animaux de laboratoire : déformations du squelette du fœtus, interruption accrue de la formation osseuse, rougeur et sang dans les organes du fœtus et réduction du poids du fœtus3.

Le benzène est connu comme l'un des polluants atmosphériques prédominants dans l'environnement. L'exposition chronique au benzène est connue pour provoquer un stress oxydatif, des dommages à l'ADN, une anémie aplasique et un risque accru de leucémie myéloïde aiguë chez l'homme. Le mécanisme passe par un métabolisme toxique crucial, des métabolites réactifs et probablement des changements épigénétiques. Les expositions courantes au benzène sont la fumée de tabac, les stations-service automobiles, les gaz d'échappement des véhicules à moteur et les émissions industrielles. Des anomalies chromosomiques dans les spermatozoïdes ont également été signalées lors d'une exposition au benzène4 [4],

L'éthylbenzène provient de la fumée de tabac, de la combustion de combustibles fossiles, des industries utilisant l'éthylbenzène, des colles pour tapis, des vernis et des peintures. Les dangers de l'éthylbenzène comprennent la toxicité aiguë, la mutagénicité, la toxicité systémique, la toxicité pour le développement et la reproduction, l'immunotoxicité, le métabolisme et la pharmacocinétique, la cancérogénicité, la neurotoxicité et la neurotoxicité pour le développement. À des doses qui produisaient des effets maternels (> 1000 ppm) chez les animaux, l'éthylbenzène était fœtotoxique, entraînant une diminution du poids corporel du fœtus (pc) et une augmentation des variations squelettiques5.

L'exposition au toluène provient des peintures industrielles et des diluants pour peinture, de la fumée de tabac et des combustibles fossiles6. Le toluène a des effets enivrants et gratifiants sur le cerveau. L'exposition aiguë aux inhalants a des effets dose-dépendants et réversibles, comme une dépression du système nerveux central (SNC). Des concentrations élevées peuvent provoquer une sédation et une anesthésie, tandis qu'une concentration plus élevée peut entraîner le coma ou la mort par dépression respiratoire. À l'accouchement, les nourrissons exposés au toluène étaient typiquement prématurés et/ou en retard de croissance. De plus, à mesure que les enfants grandissent, un certain nombre de retards et de troubles du développement deviennent évidents (par exemple, troubles du langage, retard de croissance, hyperactivité, dysfonctionnement cérébelleux)7.

Le trichloroéthylène (TCE) et le perchloroéthylène (PCE) font partie des COV et de la pollution de l'air. On sait que le risque d'épilepsie et de certains types de cancer comme le cancer du col de l'utérus peut être accru chez les adultes qui ont été exposés à de l'eau potable contaminée par le PCE. L'exposition pendant la gestation et la petite enfance et l'exposition à un métabolite majeur du TCE, le TCAA (acide trichloroacétique) administré dans l'eau potable, ont entraîné une augmentation du nombre de sites d'implantation et de résorption et une tératogénicité cardiaque sélective8,9.

Eléments métalliques lourds :

L'apport de métaux peut se faire par l'air, l'eau et les aliments. L'exposition à la pollution de l'air comprend l'inhalation ou l'ingestion de particules ultrafines, également appelées nanoparticules. Des études épidémiologiques ont constamment trouvé une association entre de petites augmentations des particules urbaines et des effets sur la santé, y compris une augmentation de la morbidité et de la mortalité chez les personnes atteintes de maladies respiratoires et cardiaques. Tous les métaux en excès peuvent provoquer des maladies. L'exposition à long terme au métal est une cause d'accumulation accrue de métal dans une variété de tissus corporels. Certains métaux sont plus toxiques que d'autres10.

Les éléments prédominants trouvés dans le sol de la baie de Haïfa :

• Nickel (Ni) - La sensibilité au nickel est l'effet nocif sur la santé le plus courant chez l'homme. Les personnes travaillant dans les raffineries de nickel ou les usines de traitement du nickel sont plus touchées par la bronchite chronique, l'asthme et la fonction pulmonaire réduite que la population générale.
• Plomb (Pb) - les affections neurologiques et les troubles d'apprentissage peuvent inactiver les enzymes, affectant ainsi la production de globules rouges, la fonction des acides aminés et le nombre de systèmes biochimiques dans le corps. L'exposition au plomb est associée à un risque accru de fausse couche et de mortinatalité potentiellement due à une rupture placentaire.
• Chrome (Cr) - se trouve dans toutes les phases de l'environnement, y compris l'air, l'eau et le sol, et ses nombreuses formes chimiques sont des polluants ayant de graves implications pour l'environnement et la santé humaine. Le chrome hexavalent (Cr6) est présent dans l'environnement à partir de l'érosion des dépôts naturels de chrome, mais est également un produit de procédés industriels. Il existe des cas avérés de rejet de Cr6 dans l'environnement par des fuites, un mauvais stockage ou des pratiques inadéquates d'élimination des déchets industriels.
• Mercure (Hg) - affecte la fonction nerveuse centrale. L'exposition à l'air respirable provenant de déversements, d'incinérateurs et d'industries brûlant des combustibles contenant du mercure en est une source. Le mercure, à des niveaux élevés, peut endommager le cerveau, les reins et le fœtus en développement. Une exposition à court terme à des niveaux élevés de vapeurs de mercure métallique peut causer des lésions pulmonaires, des nausées, des vomissements, de la diarrhée, une augmentation de la tension artérielle ou du rythme cardiaque, des éruptions cutanées et une irritation des yeux11.
• Une exposition élevée au cadmium pendant la grossesse peut être inversement associée à la fonction cognitive des enfants mesurée à l'âge préscolaire. Il a été démontré que l'exposition au cadmium entraîne des fausses couches et des mortinaissances chez les mères exposées, potentiellement en raison d'une diminution des niveaux d'antioxydants ou d'une peroxydation lipidique accrue entraînant un stress oxydatif12.
• Mangenase (Mn) - est utilisé dans la production d'acier pour améliorer la dureté, la rigidité et la résistance. Il peut être utilisé comme additif dans l'essence pour améliorer l'indice d'octane du gaz. L'exposition à un niveau élevé de manganèse dans l'air peut provoquer une irritation des poumons et des effets sur la reproduction.13 Le système nerveux central est un organe cible commun pour de nombreux métaux environnementaux. Les effets néfastes de l'exposition aux métaux lourds pendant la période prénatale et la petite enfance sont de plus en plus préoccupants en termes d'exposition élevée sur la base du poids corporel, de voies métaboliques immatures, de processus de développement délicats et d'effets sur le cours de la vie. L'exposition prénatale au plomb et au mercure a été associée à des anomalies congénitales et à des troubles du développement neurologique. Les métaux peuvent interagir pour provoquer des effets synergiques ou antagonistes sur le développement neurologique qui sont différents des principaux effets de l'exposition à chaque métal seul. L'exposition aux métaux pendant la période prénatale et pendant l'enfance peut affecter le développement neurologique/cognitif et le comportement14.

Si plusieurs facteurs de risque tels que l'exposition génétique, ethnique et environnementale coïncident, le développement de la maladie est plus susceptible de progresser. L'exposition aux métaux lourds pendant la grossesse est associée à des risques accrus de fausse couche et/ou de mortinaissance.

Les métaux lourds peuvent être régulièrement mobilisés lors des opérations de fracturation hydraulique et il a été démontré qu'ils contaminent les eaux de surface et souterraines dans certains cas (par exemple, le plomb). Ils sont également des contaminants accidentels dans les fluides de fracturation.

Retardateurs de flamme bromés Les retardateurs de flamme bromés (RFB) constituent un groupe de substances chimiques utilisées dans le monde entier pour réduire les blessures et les dommages matériels liés aux incendies. On les retrouve dans les polymères (mousses de polystyrène, polystyrène choc, résines époxy) qui sont incorporés dans une grande variété de produits de consommation (textiles, meubles en mousse, mousses isolantes, équipements électriques, appareils de cuisine, téléviseurs et ordinateurs). En 2000, on estimait que plus de 200 000 tonnes métriques de RFB étaient produites annuellement. Il existe actuellement cinq principaux RFB : trois mélanges commerciaux de polybromodiphényléthers (penta-, octa- et déca-BDE), d'hexabromocyclododécane (HBCD) et de tétrabromobisphénol A (TBBPA) couramment présents dans une grande variété de biens de consommation. Étant donné que les RFB s'échappent des produits manufacturés et que ces produits sont déversés dans l'environnement, nous sommes exposés aux RFB provenant d'une grande variété de sources.

La concentration des RFB dans l'environnement a considérablement augmenté au cours des deux dernières décennies tandis que, grâce aux politiques réglementaires internationales, celle des autres substances toxiques connues (DDT, plomb, PCB) a diminué.

On pense que l'exposition par des aliments contaminés, en particulier la viande et les produits laitiers, est le principal contributeur à l'exposition aux RFB chez l'homme.

Il existe des rapports selon lesquels les nouveau-nés et les jeunes nourrissons ont des concentrations sériques plus élevées que les enfants plus âgés et les adultes, car on pense généralement que les nourrissons sont plus vulnérables aux agressions toxicologiques. Des scientifiques aux États-Unis ont signalé que les niveaux médians de BDE dans le lait maternel humain avaient presque décuplé entre les années 90 et le début des années 2000. La période in utero est une période critique d'exposition; cependant, il existe peu d'informations sur l'exposition aux RFB au cours des premiers stades du développement humain. Une étude sur la surveillance des niveaux de tétra- à octa-BDE dans le foie et le placenta fœtaux humains de début à mi-gestation de 1998 à 2006 a démontré non seulement que ces substances toxiques traversent le placenta dès l'âge de neuf semaines du fœtus, mais aussi que le tissu fœtal de 2006 les niveaux sont plus de 5 fois plus élevés qu'ils ne l'étaient neuf ans auparavant. Ainsi, l'exposition fœtale aux BFR est également en augmentation.

Bien que la charge de RFB chez l'homme augmente et que les expositions se produisent à un stade précoce du développement, les conséquences sont relativement inexplorées. Trois études cliniques ont été publiées à ce jour sur les effets potentiels de l'exposition aux RFB in utero et sur l'issue fœtale. Des niveaux élevés de BFR dans le lait maternel étaient significativement corrélés avec un poids à la naissance, une longueur à la naissance, un tour de tête, un tour de poitrine et un indice de masse corporelle inférieurs. Des associations significatives entre les niveaux de BFR sérique maternel à 35 semaines de gestation et les niveaux de plusieurs hormones sexuelles (testostérone, estradiol, LH, SHBG) chez les descendants femelles et mâles de 3 mois ont été signalées. De plus, Main et ses collègues ont trouvé des niveaux de BFR significativement plus élevés dans le lait maternel des mères dont les fils nouveau-nés étaient atteints de cryptorchidie. Si elle n'est pas traitée, la cryptorchidie peut entraîner de graves problèmes liés à la reproduction : faible nombre de spermatozoïdes et infertilité, ainsi qu'une augmentation de 2 à 8 fois du risque de cancer des testicules. Ces données suggèrent que les BFR ont un impact sur les premiers stades du développement humain et qu'au moins un résultat est un système reproducteur anormal. Il s'agit d'un problème grave : non seulement la santé d'un individu est potentiellement affectée, mais celle des générations futures l'est aussi.

Phtalates Les phtalates sont une classe de produits chimiques à haut volume de production utilisés dans une grande variété de produits de consommation. Ils sont couramment utilisés comme plastifiants pour augmenter la flexibilité et la durabilité. Ils sont également utilisés pour contenir des parfums et comme propulseurs. La production mondiale de phtalates a considérablement augmenté depuis la Seconde Guerre mondiale et est actuellement estimée à plus de 3,5 millions de tonnes métriques/an. Le DEHP représente environ 50 % des parts de marché, mais les utilisations du DBP et du BBzP sont également importantes (> 100 000 tonnes/an chacun). L'utilisation généralisée a entraîné une contamination omniprésente, y compris de l'environnement intérieur, avec des expositions plus élevées dans les pays industrialisés que dans les pays en développement. Le tableau 1 ci-dessous montre les sources d'exposition des diesters de phtalate qui seront évaluées dans l'étude proposée.

Certaines études récentes montrent que l'exposition prénatale aux phtalates est associée à des réductions de la croissance fœtale, à une durée de grossesse plus courte, à une fonction thyroïdienne perturbée et à des déficits cognitifs et comportementaux chez les enfants. Il est clair que davantage de données sont nécessaires pour caractériser pleinement les effets sur la santé des populations vulnérables de femmes enceintes et d'enfants.

Objectifs spécifiques :

1. Évaluer les charges corporelles en métaux lourds, COV, PBDE et phtalates en mesurant ces produits chimiques dans le sérum et l'urine maternels et paternels, le sang de cordon, le lait maternel et le méconium néonatal parmi plusieurs sous-populations représentatives.
2. Examiner les associations entre l'exposition aux métaux lourds, aux COV, aux PBDE et aux phtalates et (a) les complications de la grossesse, (b) l'anthropométrie à la naissance (c. poids à la naissance ajusté en fonction de l'âge gestationnel, indice pondéral, périmètre crânien ajusté en fonction de l'âge gestationnel) et (c) incidence de la cryptorchidie, (d) fonction thyroïdienne maternelle et infantile.
3. Établir un référentiel biologique de ces milieux pour de futures études et établir des méthodes de suivi pour cette cohorte afin d'évaluer ultérieurement le développement et la croissance des nourrissons, des tout-petits et des enfants.

Patients et méthodes:

Les patients seront recrutés dans trois salles d'accouchement en Israël : "Assaf Harofeh Medical Center", "Lis (Sorasky) Medical Center" et "Rambam Medical Center", le tout avec environ 21 000 naissances par an, représentant toutes les sous-populations d'Israël. 500 trios mère-père-nourrisson (pour un total de 4500) seront recrutés.

A l'arrivée en salle d'accouchement, après signature du consentement éclairé, du sang et de l'urine seront prélevés des mères et des pères pour les niveaux de métaux lourds, COV, PBDE et phtalates. Dans le même temps, des tests de la fonction thyroïdienne seront également effectués chez les mères. Après l'accouchement, du sang de cordon sera prélevé, ainsi que du méconium du nouveau-né. Les cheveux, les ongles et le lait maternel seront également collectés. Des mères Les échantillons seront analysés pour les métaux lourds, les COV, les PBDE et les phtalates. Pendant leur séjour à l'hôpital, les mères et les pères rempliront un questionnaire standardisé concernant les facteurs liés au style de vie, les informations de base et les opportunités d'exposition. Des informations détaillées sur les antécédents familiaux, les grossesses passées et présentes, le mode d'accouchement, les complications périnatales et l'issue de la grossesse seront enregistrées à partir des dossiers médicaux.

Faisabilité de la recherche :

Les services d'accouchement, de maternité et de néonatologie de tous les centres médicaux ont un grand nombre d'accouchements chaque année. La population admise dans ces centres est représentative de la population en Israël. Étant donné que les analyses de sang font partie de l'admission en salle d'accouchement et que les nouveau-nés n'auront pas de procédure invasive (méconium), nous nous attendons à ce que de nombreux couples participent à cette étude novatrice. Notre approche globale, utilisant une combinaison d'un questionnaire standardisé, du sérum maternel et paternel, du sang de cordon, de l'urine, du lait maternel et de l'analyse du méconium des produits chimiques, fournira une définition détaillée de l'état de la charge corporelle de chaque sujet. Nous avons les moyens et la volonté de faciliter l'échange de connaissances entre scientifiques fondamentaux et cliniciens, entre ceux qui génèrent des connaissances et ceux qui les utilisent dans l'élaboration de politiques et de réglementations, ainsi qu'entre les scientifiques, les professionnels de la santé et le grand public.

Contribution attendue à la santé environnementale en Israël :

Ce seront les premières données sur l'exposition des sous-populations aux métaux lourds, aux COV, aux PBDE et aux phtalates en Israël. Les niveaux de méconium néonatal fourniront des informations importantes sur l'ampleur de l'exposition au cours des derniers mois de la grossesse et, par conséquent, fourniront des informations sur la nature bioaccumulative de ces métaux lourds, COV, PBDE et phtalates pendant les premiers stades du développement humain, des données importantes pour les risques futurs. évaluations. Notre approche globale fournira des informations détaillées sur l'état de chaque sujet. Ces nouvelles connaissances conduiraient également au développement de stratégies de prévention et de conseil pour les hommes et les femmes fortement exposés aux BFR et aux phtalates afin de minimiser les risques d'effets indésirables. Les stratégies de transfert des connaissances sont essentielles pour que le grand public, les professionnels de la santé, les scientifiques et les responsables de la réglementation des politiques et des lois disposent des connaissances appropriées sur lesquelles fonder leurs compréhensions et leurs recommandations pour l'avenir. De cette manière, les connaissances générées faciliteront le développement de stratégies de prévention pour minimiser les risques pour la santé de la population israélienne.