Wpływ narażenia na zanieczyszczenia środowiska na wyniki porodu w izraelskiej kohorcie

Cele i hipotezy Skala i różnorodność chemikaliów używanych obecnie na całym świecie jest ogromna, począwszy od farmaceutyków i produktów spożywczych, po tworzywa sztuczne, benzynę i chipy półprzewodnikowe. Wiele z tych chemikaliów jest uwalnianych do środowiska, w którym znajdują się w powietrzu, wodzie, glebie, kurzu domowym i żywności, co powoduje narażenie ludzi. Charakterystyka zakresu narażenia i skutków narażenia w populacjach wrażliwych, takich jak kobiety w ciąży i dzieci, ma ogromne znaczenie, ponieważ budowa chemiczna wielu z tych związków przypomina hormony, takie jak estrogen, testosteron i hormon tarczycy, wpływając na rozwój układu nerwowego i inne efekty zdrowotne. Tutaj skupimy się na kilku klasach związków: metalach ciężkich, lotnych związkach organicznych (LZO), bromowanych środkach zmniejszających palność (PBDE) i ftalanach, i scharakteryzujemy zakres narażenia kobiet w ciąży i ich niemowląt w Izraelu, gdzie badania biomonitoringu w ogólna populacja jest nieliczna. Proponujemy również zbadanie wybranych wyników u kobiet w ciąży i ich potomstwa w odniesieniu do tych związków oraz utworzenie biorepozytorium do dalszych badań.

BTEX (benzen, toluen, etylobenzen, ksylen):

Lotne związki organiczne (LZO) to związki o niskiej temperaturze wrzenia; Narażenie na LZO pochodzi z wielu źródeł naturalnych i antropogenicznych, takich jak środki czyszczące, farby, rozpuszczalniki, produkty higieny osobistej, spaliny samochodowe i dym tytoniowy. Narażenie na niektóre LZO może zwiększać ryzyko wad wrodzonych, zaburzeń neurokognitywnych, astmy i raka. Znane metabolity LZO to akroleina, akrylamid, akrylonitryl, benzen, 1-bromopropan, 1,3-butadien, dwusiarczek węgla, aldehyd krotonowy, cyjanek, N,N-dimetyloformamid, etylobenzen, tlenek etylenu, tlenek propylenu, styren, tetrachloroetylen, toluen, ekspozycji na trichloroetylen, chlorek winylu i ksylen. Izomery benzenu, toluenu, etylobenzenu i ksylenu (BTEX), węglowodory aromatyczne, są częścią metabolitów LZO, które odgrywają główną rolę w przemyśle i zanieczyszczeniu powietrza 1.

Prenatalna ekspozycja na zanieczyszczenia powietrza (zawiera BTEX) może być związana z niekorzystnymi skutkami ciąży, w tym wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu (IUGR), niską masą urodzeniową (LBW), porodem przedwczesnym (PTB) i śmiertelnością wewnątrzmaciczną. Narażenie na chemikalia BTEX wiąże się z negatywnym wpływem na ilość i jakość nasienia. Ekspozycja na benzen i toluen jest związana z nieprawidłowym cyklem miesiączkowym. Zaobserwowano bezpośrednie niekorzystne działanie chemikaliów BTEX na apoptozę komórek jajnika, proliferację i uwalnianie hormonów w zwierzęcych komórkach jajnika. Narażenie na benzen i toluen, powszechnie stosowane i wytwarzane podczas operacji na niekonwencjonalnych wydobyciach ropy i gazu (UOG), wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia 2.

Ksylen jest zanieczyszczeniem środowiska. Jest również stosowany w barwnikach, farbach, pastach, technice medycznej i różnych gałęziach przemysłu jako rozpuszczalnik. Życie ludzkie jest otoczone szeroką gamą lotnych związków organicznych, w tym ksylenu powodującego szkodliwe skutki zdrowotne. Narażenie na ksylen następuje przez drogi oddechowe, oczy, usta i skórę. Ksylen jest metabolizowany głównie w wątrobie poprzez utlenianie grup metylowych, a następnie sprzęganie z glicyną w celu wytworzenia kwasu hipurowego, który jest wydalany z moczem. Duża ilość i dawka ksylenu może uszkodzić wątrobę. Długotrwałe narażenie na ksylen może powodować uszkodzenia wielonarządowe takie jak: toksyczność dla układu nerwowego, rozrodczego, odpornościowego, wątrobowego i oddechowego. Ponadto ksylen obniża hormony rozrodcze u kobiet i powoduje niepłodność u mężczyzn. Badania wykazały następujące skutki u zwierząt doświadczalnych: deformacje szkieletu płodu, zwiększone przerwy w tworzeniu kości, zaczerwienienie i krew w narządach płodu oraz zmniejszenie masy płodu3.

Benzen jest znany jako jedno z głównych zanieczyszczeń powietrza w środowisku. Wiadomo, że chroniczna ekspozycja na benzen powoduje stres oksydacyjny, uszkodzenie DNA, anemię aplastyczną i zwiększone ryzyko ostrej białaczki szpikowej u ludzi. Mechanizm polega na kluczowym toksycznym metabolizmie, reaktywnych metabolitach i prawdopodobnie zmianach epigenetycznych. Typowe narażenie na benzen to dym tytoniowy, stacje obsługi samochodów, spaliny z pojazdów silnikowych i emisje przemysłowe. Zgłaszano również nieprawidłowości chromosomalne w plemnikach po ekspozycji na benzen4 [4],

Etylobenzen pochodzi z dymu tytoniowego, spalania paliw kopalnych, przemysłu wykorzystującego etylobenzen, klejów do dywanów, lakierów i farb. Zagrożenia związane z etylobenzenem obejmują toksyczność ostrą, mutagenność, toksyczność ogólnoustrojową, toksyczność rozwojową i reprodukcyjną, immunotoksyczność, metabolizm i farmakokinetykę, rakotwórczość, neurotoksyczność i neurotoksyczność rozwojową. W dawkach, które wywoływały skutki matczyne (> 1000 ppm) u zwierząt, etylobenzen działał toksycznie na płód, powodując zmniejszenie masy ciała płodu (bwt) i zwiększone zróżnicowanie szkieletu5.

Narażenie na toluen pochodzi z farb przemysłowych i rozcieńczalników do farb, dymu tytoniowego i paliw kopalnych6. Toluen ma odurzające i satysfakcjonujące działanie na mózg. Ostra ekspozycja na środki wziewne ma zależne od dawki, odwracalne skutki, takie jak depresja ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wysokie stężenia mogą powodować uspokojenie polekowe i znieczulenie, podczas gdy wyższe stężenie może spowodować śpiączkę lub śmierć w wyniku depresji oddechowej. W chwili porodu niemowlęta narażone na działanie toluenu były charakterystycznie przedwczesne i/lub opóźnione w rozwoju. Dodatkowo, w miarę jak dzieci dorastają, ujawnia się szereg opóźnień i upośledzeń rozwojowych (np. upośledzenie językowe, opóźnienie wzrostu, nadpobudliwość, dysfunkcja móżdżku)7.

Trichloroetylen (TCE) i perchloroetylen (PCE) są częścią LZO i zanieczyszczenia powietrza. Wiadomo, że ryzyko wystąpienia padaczki i niektórych rodzajów raka, takich jak rak szyjki macicy, może być zwiększone u osób dorosłych, które miały kontakt z wodą pitną zanieczyszczoną PCE. Narażenie w okresie ciąży i wczesnego dzieciństwa oraz narażenie na główny metabolit TCE, TCAA (kwas trichlorooctowy), podawane w wodzie pitnej, powodowało zwiększoną liczbę miejsc implantacji i resorpcji oraz selektywne działanie teratogenne na serce8,9.

Ciężkie elementy metalowe:

Pobieranie metali może odbywać się za pośrednictwem powietrza, wody i żywności. Narażenie na zanieczyszczenie powietrza obejmuje wdychanie lub spożywanie najdrobniejszych cząstek stałych, zwanych także nanocząstkami. Badania epidemiologiczne konsekwentnie wykazały związek między niewielkim wzrostem cząstek stałych w miastach a skutkami zdrowotnymi, w tym zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością osób z chorobami układu oddechowego i serca. Wszystkie metale w nadmiarze mogą powodować choroby. Długotrwałe narażenie na metal jest przyczyną zwiększonej akumulacji metali w różnych tkankach organizmu. Niektóre metale są bardziej toksyczne niż inne10.

Dominujące pierwiastki znalezione w glebie w zatoce Hajfa:

• Nikiel (Ni) — Wrażliwość na nikiel jest najczęstszym szkodliwym skutkiem zdrowotnym u ludzi. Osoby pracujące w rafineriach niklu lub zakładach przetwórstwa niklu są bardziej narażone na przewlekłe zapalenie oskrzeli, astmę i zaburzenia czynności płuc niż ogół populacji.
• Ołów (Pb) – dolegliwości neurologiczne i zaburzenia uczenia się mogą dezaktywować enzymy, wpływając w ten sposób na produkcję czerwonych krwinek, funkcję aminokwasów i liczbę układów biochemicznych w organizmie. Narażenie na ołów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia i urodzenia martwego dziecka, potencjalnie z powodu pęknięcia łożyska.
• Chrom (Cr) – występuje we wszystkich fazach środowiska, w tym w powietrzu, wodzie i glebie, a jego liczne formy chemiczne stanowią zanieczyszczenia o poważnych konsekwencjach dla środowiska i zdrowia ludzi. Chrom sześciowartościowy (Cr6) występuje w środowisku w wyniku erozji naturalnych złóż chromu, ale jest także produktem procesów przemysłowych. Istnieją wykazane przypadki uwolnienia Cr6 do środowiska w wyniku wycieku, niewłaściwego przechowywania lub nieodpowiednich praktyk usuwania odpadów przemysłowych.
• Rtęć (Hg) - wpływa na funkcje ośrodkowego układu nerwowego. Źródłem tego jest narażenie na wdychanie powietrza z wycieków, spalarni i przemysłu spalającego paliwa zawierające rtęć. Wysokie stężenia rtęci mogą uszkodzić mózg, nerki i rozwijający się płód. Krótkotrwałe narażenie na wysokie stężenia oparów rtęci metalicznej może powodować uszkodzenie płuc, nudności, wymioty, biegunkę, wzrost ciśnienia krwi lub tętna, wysypki skórne i podrażnienie oczu11.
• Podwyższona ekspozycja na kadm podczas ciąży może być odwrotnie proporcjonalna do funkcji poznawczych dzieci mierzonych w wieku przedszkolnym. Wykazano, że narażenie na kadm prowadzi do poronień i urodzeń martwych matek u narażonych matek, potencjalnie poprzez obniżony poziom przeciwutleniaczy lub zwiększoną peroksydację lipidów, co skutkuje stresem oksydacyjnym12.
• Mangenaza (Mn) - jest stosowana w produkcji stali w celu poprawy twardości, sztywności i wytrzymałości. Może być stosowany jako dodatek do benzyny w celu poprawy liczby oktanowej gazu. Narażenie na wysoki poziom manganu w powietrzu może powodować podrażnienie płuc i zaburzenia rozrodcze.13 Centralny układ nerwowy jest wspólnym narządem docelowym dla wielu metali występujących w środowisku. Niekorzystne skutki narażenia na metale ciężkie w okresie prenatalnym i we wczesnym dzieciństwie budzą coraz większe obawy ze względu na wysokie narażenie w przeliczeniu na masę ciała, niedojrzałe szlaki metaboliczne, delikatne procesy rozwojowe i skutki w ciągu życia. Prenatalna ekspozycja na ołów i rtęć była związana z wadami wrodzonymi i upośledzonym rozwojem neurologicznym. Metale mogą wchodzić w interakcje, powodując synergistyczne lub antagonistyczne skutki dla rozwoju układu nerwowego, które różnią się od głównych skutków ekspozycji na każdy metal z osobna. Narażenie na metale w okresie prenatalnym iw dzieciństwie może wpływać na rozwój neurologiczny/poznawczy i zachowanie14.

Jeśli zbiegnie się więcej czynników ryzyka, takich jak ekspozycja genetyczna, etniczna i środowiskowa, istnieje większe prawdopodobieństwo postępu choroby. Narażenie na metale ciężkie w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia i/lub urodzenia martwego dziecka.

Metale ciężkie mogą być rutynowo mobilizowane podczas operacji szczelinowania hydraulicznego i wykazano, że w niektórych przypadkach zanieczyszczają wody powierzchniowe i gruntowe (np.

Bromowane środki zmniejszające palność Bromowane środki zmniejszające palność (BFR) stanowią grupę substancji chemicznych stosowanych na całym świecie w celu zmniejszenia obrażeń i szkód materialnych związanych z pożarami. Występują w polimerach (piankach polistyrenowych, polistyrenie wysokoudarowym, żywicach epoksydowych), które wchodzą w skład szerokiej gamy produktów konsumpcyjnych (tekstylia, meble piankowe, pianki izolacyjne, sprzęt elektryczny, sprzęt kuchenny, telewizory i komputery). W 2000 r. oszacowano, że rocznie produkowano > 200 000 ton metrycznych BFR. Obecnie istnieje pięć głównych BFR: trzy komercyjne mieszaniny polibromowanych eterów difenylowych (penta-, okta- i deka-BDE), heksabromocyklododekan (HBCD) i tetrabromobisfenol A (TBBPA) rutynowo obecne w szerokiej gamie towarów konsumpcyjnych. Ponieważ BFR są wypłukiwane z wytwarzanych produktów, a produkty te są wyrzucane do środowiska, jesteśmy narażeni na BFR z wielu różnych źródeł.

Stężenie BFR w środowisku dramatycznie wzrosło w ciągu ostatnich dwóch dekad, podczas gdy dzięki międzynarodowej polityce regulacyjnej stężenie innych znanych substancji toksycznych (DDT, ołów, PCB) spadło.

Uważa się, że narażenie poprzez skażoną żywność, zwłaszcza mięso i produkty mleczne, jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do narażenia ludzi na BFR.

Istnieją doniesienia, że ​​noworodki i małe niemowlęta mają wyższe stężenia w surowicy niż starsze dzieci i dorośli, ponieważ ogólnie uważa się, że niemowlęta są bardziej podatne na urazy toksykologiczne. Naukowcy z USA donoszą, że średni poziom BDE w mleku kobiecym wzrósł prawie 10-krotnie od lat 90. do początku XXI wieku. Okres in utero jest okresem krytycznym dla narażenia; jednak brakuje informacji dotyczących narażenia na BFR na najwcześniejszych etapach rozwoju człowieka. Badanie monitorujące poziomy tetra- do okta-BDE w ludzkiej wątrobie płodowej i łożysku od wczesnej do środkowej ciąży w latach 1998-2006 wykazało nie tylko, że te substancje toksyczne przenikają przez łożysko już od dziewiątego tygodnia życia płodowego, ale także, że tkanka płodowa z 2006 r. poziomy są ponad 5-krotnie wyższe niż dziewięć lat wcześniej. W związku z tym zwiększa się również ekspozycja płodu na BFR.

Chociaż obciążenie BFR u ludzi wzrasta, a narażenie występuje od wczesnego etapu rozwoju, konsekwencje są stosunkowo niezbadane. Do tej pory opublikowano trzy badania kliniczne dotyczące potencjalnych skutków narażenia na BFR w okresie płodowym i stanu płodu. Podwyższony poziom BFR w mleku matki istotnie korelował z niższą masą urodzeniową noworodka, długością urodzeniową, rozmiarem głowy, obwodem klatki piersiowej i wskaźnikiem masy ciała. Stwierdzono istotne powiązania między poziomem BFR w surowicy matki w 35 tygodniu ciąży a poziomem kilku hormonów płciowych (testosteronu, estradiolu, LH, SHBG) u 3-miesięcznego potomstwa płci żeńskiej i męskiej. Ponadto Main i współpracownicy odkryli znacznie wyższy poziom BFR w mleku matek, których nowonarodzeni synowie cierpieli na wnętrostwo. Nieleczone wnętrostwo może prowadzić do poważnych problemów związanych z reprodukcją: niskiej liczby plemników i bezpłodności, a także 2- do 8-krotnego wzrostu ryzyka raka jąder. Dane te sugerują, że BFR wpływają na wczesne etapy rozwoju człowieka i że co najmniej jednym skutkiem są nieprawidłowe układy rozrodcze. Jest to poważny problem: potencjalnie dotyczy to nie tylko zdrowia jednostki, ale także przyszłych pokoleń.

Ftalany Ftalany to klasa chemikaliów produkowanych na dużą skalę, stosowanych w szerokiej gamie produktów konsumenckich. Są powszechnie stosowane jako plastyfikatory zwiększające elastyczność i trwałość. Są również używane do przechowywania substancji zapachowych i jako propelenty. Światowa produkcja ftalanów dramatycznie wzrosła od czasu II wojny światowej i obecnie szacuje się, że przekracza 3,5 miliona ton metrycznych rocznie. DEHP stanowi około 50% udziału w rynku, ale zastosowania DBP i BBzP są również duże (> 100 000 ton metrycznych rocznie). Powszechne stosowanie spowodowało wszechobecne skażenie, w tym środowiska wewnętrznego, przy czym narażenie jest wyższe w krajach uprzemysłowionych niż w krajach rozwijających się. Tabela 1 poniżej przedstawia źródła narażenia na diestry ftalanów, które zostaną ocenione w proponowanym badaniu.

Niektóre niedawne badania wykazały, że prenatalna ekspozycja na ftalany wiąże się ze zmniejszeniem wzrostu płodu, krótszym czasem trwania ciąży, zaburzeniami czynności tarczycy oraz deficytami poznawczymi i behawioralnymi u dzieci. Zdecydowanie potrzeba więcej danych, aby w pełni scharakteryzować skutki zdrowotne we wrażliwych populacjach kobiet w ciąży i dzieci.

Cele szczegółowe:

1. Ocena obciążenia organizmu metalami ciężkimi, LZO, PBDE i ftalanami poprzez pomiar tych substancji chemicznych w surowicy i moczu matki i ojca, krwi pępowinowej, mleku matki i smółce noworodka wśród kilku reprezentatywnych subpopulacji.
2. Zbadanie związków między narażeniem na metale ciężkie, lotne związki organiczne, PBDE i ftalany a (a) powikłaniami ciąży, (b) antropometrią przy urodzeniu (tj. masa urodzeniowa dostosowana do wieku ciążowego, wskaźnik stawów stawowych, obwód głowy dostosowany do wieku ciążowego) oraz (c) występowanie wnętrostwa, (d) czynność tarczycy matki i dziecka.
3. Stworzenie biorepozytorium tych mediów do przyszłych badań i ustalenie metod obserwacji dla tej kohorty w celu późniejszej oceny rozwoju i wzrostu niemowląt, małych dzieci i dzieci.

Pacjenci i metody:

Pacjenci będą rekrutowani z trzech sal porodowych w Izraelu: „Assaf Harofeh Medical Center”, „Lis (Sorasky) Medical Center” i „Rambam Medical Center”, wszystkie razem z około 21 000 urodzeń rocznie, reprezentującymi wszystkie subpopulacje w Izraelu. Zrekrutowanych zostanie 500 trio matka-ojciec-dziecko (w sumie 4500).

Po przybyciu na salę porodową, po podpisaniu świadomej zgody, od matek i ojców zostanie pobrana krew i mocz na zawartość metali ciężkich, lotnych związków organicznych, PBDE i ftalanów. W tym samym czasie od matek zostaną również pobrane badania czynności tarczycy. Po porodzie zostanie pobrana krew pępowinowa oraz smółka od noworodka. Zbierane będą również włosy, paznokcie i mleko matki. Od matek Próbki zostaną przeanalizowane pod kątem metali ciężkich, lotnych związków organicznych, PBDE i ftalanów. Podczas pobytu w szpitalu matki i ojcowie wypełnią ustandaryzowany kwestionariusz dotyczący czynników związanych ze stylem życia, informacji ogólnych i możliwości narażenia. Szczegółowe informacje dotyczące wywiadu rodzinnego, poprzedniej i obecnej ciąży, sposobu porodu, powikłań okołoporodowych i przebiegu ciąży zostaną odnotowane w dokumentacji medycznej.

Możliwość wykonania badań:

Oddziały położnicze, położnicze i noworodkowe we wszystkich ośrodkach medycznych mają rocznie dużą liczbę porodów. Populacja przyjęta do tych ośrodków jest reprezentatywna dla populacji Izraela. Ponieważ pobieranie krwi jest częścią przyjęcia na salę porodową, a noworodki nie będą miały zabiegu inwazyjnego (smółka), spodziewamy się, że wiele par weźmie udział w tym nowatorskim badaniu. Nasze kompleksowe podejście, wykorzystujące kombinację wystandaryzowanego kwestionariusza, analizy substancji chemicznych w surowicy matki i ojca, krwi pępowinowej, moczu, mleku matki i smółce, zapewni szczegółową definicję stanu obciążenia organizmu każdego pacjenta. Mamy środki i chęć ułatwiania wymiany wiedzy między naukowcami specjalizującymi się w badaniach podstawowych i klinicznych, między tymi, którzy generują wiedzę, a tymi, którzy wykorzystują ją w opracowywaniu polityk i przepisów, a także między naukowcami, pracownikami służby zdrowia i ogółem społeczeństwa.

Oczekiwany wkład w zdrowie środowiskowe w Izraelu:

Będą to pierwsze dane dotyczące narażenia subpopulacji na metale ciężkie, lotne związki organiczne, PBDE i ftalany w Izraelu. Stężenia smółki u noworodków dostarczą ważnych informacji na temat wielkości narażenia podczas ostatnich miesięcy ciąży, a tym samym dostarczą wglądu w bioakumulacyjny charakter tych metali ciężkich, LZO, PBDE i ftalanów podczas wczesnych etapów rozwoju człowieka, ważnych danych dla przyszłego ryzyka oceny. Nasze kompleksowe podejście zapewni szczegółowe informacje na temat statusu każdego przedmiotu. Taka nowa wiedza doprowadziłaby również do opracowania strategii zapobiegawczych i doradczych dla mężczyzn i kobiet z wysokim narażeniem na BFR i ftalany, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia niepożądanych skutków. Strategie transferu wiedzy są niezbędne, aby ogół społeczeństwa, pracownicy służby zdrowia, naukowcy i organy regulacyjne polityki/prawa posiadali odpowiednią wiedzę, na której mogą oprzeć swoje zrozumienie i zalecenia na przyszłość. W ten sposób wiedza, która jest generowana, ułatwi rozwój strategii zapobiegawczych w celu zminimalizowania ryzyka zdrowotnego populacji Izraela.