Impacto da exposição a poluentes ambientais nos resultados do nascimento em uma coorte israelense

Objetivos e hipóteses A escala e a diversidade de produtos químicos em uso mundial hoje são vastas, variando de produtos farmacêuticos e alimentícios a plásticos, gasolina e chips semicondutores. Muitos desses produtos químicos são liberados no meio ambiente, onde são encontrados no ar, na água, no solo, na poeira doméstica e nos alimentos, resultando em exposição aos seres humanos. A caracterização da extensão da exposição e dos efeitos da exposição em populações vulneráveis, como mulheres grávidas e crianças, é de extrema importância, pois a estrutura química de muitos desses compostos se assemelha a hormônios como estrogênio, testosterona e hormônio tireoidiano, afeta o neurodesenvolvimento e outros efeitos na saúde. Aqui, nos concentramos em algumas classes de compostos: metais pesados, compostos orgânicos voláteis (VOCs), retardadores de chama bromados (PBDEs) e ftalatos. a população em geral é escassa. Também propomos examinar resultados selecionados em mulheres grávidas e seus filhos em relação a esses compostos e estabelecer um biorrepositório para estudos posteriores.

BTEX (benzeno, tolueno, etilbenzeno, xileno):

Compostos orgânicos voláteis (VOCs) são compostos com baixo ponto de ebulição; As exposições a COVs se originam de inúmeras fontes naturais e antropogênicas, como produtos de limpeza, tintas, solventes, produtos de higiene pessoal, escapamento automotivo e fumaça de tabaco. A exposição a certos VOCs pode aumentar o risco de defeitos congênitos, deficiência neurocognitiva, asma e câncer. Os metabólitos VOC conhecidos são acroleína, acrilamida, acrilonitrila, benzeno, 1-bromopropano, 1,3-butadieno, dissulfeto de carbono, crotonaldeído, cianeto, N,N-dimetilformamida, etilbenzeno, óxido de etileno, óxido de propileno, estireno, tetracloroetileno, tolueno, exposições a tricloroetileno, cloreto de vinila e xileno. Os isômeros benzeno, tolueno, etilbenzeno e xileno (BTEX), hidrocarbonetos aromáticos, fazem parte dos metabólitos de VOC que desempenham um papel importante nas indústrias e na poluição do ar 1.

A exposição pré-natal à poluição do ar (contém BTEX) pode estar associada a resultados adversos da gravidez, incluindo restrição de crescimento intrauterino (IUGR), baixo peso ao nascer (BPN), parto prematuro (PTB) e mortalidade intrauterina. A exposição a produtos químicos BTEX tem sido associada a impactos negativos na quantidade e qualidade do esperma. A exposição ao benzeno e ao tolueno tem sido associada a ciclos menstruais anormais. Efeitos adversos diretos dos produtos químicos BTEX foram observados na apoptose, proliferação e liberação de hormônios em células ovarianas de animais. As exposições a benzeno e tolueno, comumente usados ​​e produzidos por operações não convencionais de petróleo e gás (UOG), foram associadas a riscos aumentados de aborto espontâneo 2.

O xileno é um poluente ambiental. Também é usado em corantes, tintas, polidores, tecnologia médica e diferentes indústrias como solvente. A vida humana é cercada por uma ampla gama de VOCs, incluindo o xileno, causando efeitos nocivos à saúde. A exposição ao xileno ocorre por via respiratória, ocular, oral e dérmica. O xileno é principalmente metabolizado no fígado via oxidação de grupos metil, seguido de conjugação com glicina para produzir ácido hipúrico, que é excretado pela urina. Alta quantidade e dose de xileno pode prejudicar o fígado. A exposição prolongada ao xileno pode causar danos a vários órgãos, tais como: toxicidade para os sistemas nervoso, reprodutivo, imunológico, hepático e respiratório. Além disso, o xileno reduz os hormônios reprodutivos em mulheres e causa infertilidade masculina. Estudos relataram os efeitos subseqüentes em animais experimentais: deformidades no esqueleto do feto, aumento da interrupção na formação óssea, vermelhidão e sangue nos órgãos do feto e redução do peso do feto3.

O benzeno é conhecido como um dos poluentes atmosféricos predominantes no meio ambiente. A exposição crônica ao benzeno é conhecida por causar estresse oxidativo, danos ao DNA, anemia aplástica e aumento do risco de leucemia mielóide aguda em humanos. O mecanismo é através do metabolismo tóxico crucial, metabólitos reativos e provavelmente alterações epigenéticas. Exposições comuns ao benzeno são fumaça de tabaco, estações de serviço de automóveis, escapamento de veículos motorizados e emissões industriais. Anormalidades cromossômicas no esperma também foram relatadas com exposição ao benzeno4 [4],

O etilbenzeno tem origem na fumaça do tabaco, queima de combustíveis fósseis, indústrias que utilizam etilbenzeno, colas para carpetes, vernizes e tintas. Os riscos do etilbenzeno incluem toxicidade aguda, mutagenicidade, toxicidade sistêmica, toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento, imunotoxicidade, metabolismo e farmacocinética, carcinogenicidade, neurotoxicidade e neurotoxicidade do desenvolvimento. Em doses que produziram efeitos maternos (> 1000 ppm) em animais, o etilbenzeno foi fetotóxico causando diminuição do peso corporal fetal (bwt) e aumento das variações esqueléticas5.

A exposição ao tolueno é proveniente de tintas industriais e diluentes, fumaça de tabaco e combustíveis fósseis6. O tolueno tem efeitos intoxicantes e gratificantes no cérebro. A exposição aguda a inalantes tem efeitos dependentes da dose e reversíveis, como depressão do sistema nervoso central (SNC). Altas concentrações podem causar sedação e anestesia, enquanto altas concentrações podem resultar em coma ou morte por depressão respiratória. No momento do parto, os bebês expostos ao tolueno eram caracteristicamente prematuros e/ou com crescimento retardado. Além disso, à medida que as crianças crescem, uma série de atrasos e deficiências de desenvolvimento tornam-se evidentes (por exemplo, distúrbios de linguagem, retardo de crescimento, hiperatividade, disfunção cerebelar)7.

O tricloroetileno (TCE) e o percloroetileno (PCE) fazem parte dos VOCs e da poluição do ar. Sabe-se que o risco de epilepsia e certos tipos de câncer, como câncer cervical, pode ser aumentado entre adultos que foram expostos a água potável contaminada com PCE. A exposição durante a gestação e na primeira infância e a exposição a um importante metabólito do TCE, TCAA (ácido tricloroacético) administrado na água potável, resultou em aumento do número de locais de implantação e reabsorção e teratogenicidade cardíaca seletiva8,9.

Elementos de metais pesados:

A ingestão de metal pode ser pelo ar, água e alimentos. A exposição à poluição do ar inclui a inalação ou ingestão de material particulado ultrafino, também chamado de nanopartículas. Estudos epidemiológicos encontraram consistentemente uma associação entre pequenos aumentos de partículas urbanas e efeitos na saúde, incluindo aumento da morbidade e mortalidade em pessoas com doenças respiratórias e cardíacas. Todos os metais em excesso podem causar doenças. A exposição a longo prazo ao metal é uma causa do aumento do acúmulo de metal em uma variedade de tecidos corporais. Alguns metais são mais tóxicos que outros10.

Os elementos predominantes encontrados no solo na baía de Haifa:

• Níquel (Ni) - As sensibilidades ao níquel são o efeito prejudicial à saúde mais comum em humanos. Pessoas que trabalham em refinarias de níquel ou plantas de processamento de níquel são mais afetadas com bronquite crônica, asma e função pulmonar reduzida do que a população em geral.
• Chumbo (Pb) - doenças neurológicas e deficiências de aprendizado podem inativar enzimas, afetando assim a produção de glóbulos vermelhos, a função de aminoácidos e o número de sistemas bioquímicos no corpo. A exposição ao chumbo está associada a um risco aumentado de aborto espontâneo e natimorto, potencialmente devido à ruptura da placenta.
• Cromo (Cr) - é encontrado em todas as fases do meio ambiente, incluindo ar, água e solo, e suas diversas formas químicas são poluentes com sérias implicações para o meio ambiente e a saúde humana. O cromo hexavalente (Cr6) ocorre no meio ambiente a partir da erosão de depósitos naturais de cromo, mas também é produto de processos industriais. Existem casos comprovados de liberação de Cr6 no meio ambiente por vazamento, armazenamento inadequado ou práticas inadequadas de descarte de resíduos industriais.
• Mercúrio (Hg) - afeta a função nervosa central. Uma fonte disso é a exposição ao ar respirável de derramamentos, incineradores e indústrias que queimam combustíveis contendo mercúrio. O mercúrio, em níveis elevados, pode danificar o cérebro, os rins e o feto em desenvolvimento. A exposição de curto prazo a altos níveis de vapores de mercúrio metálico pode causar danos aos pulmões, náusea, vômito, diarréia, aumento da pressão arterial ou da frequência cardíaca, erupções cutâneas e irritação nos olhos11.
• A exposição elevada ao cádmio durante a gravidez pode estar inversamente associada à função cognitiva das crianças medida na idade pré-escolar. Foi demonstrado que a exposição ao cádmio resulta em aborto espontâneo e natimortos em mães expostas, potencialmente devido à diminuição dos níveis de antioxidantes ou aumento da peroxidação lipídica, resultando em estresse oxidativo12.
• Mangenase (Mn) - é usado na produção de aço para melhorar a dureza, rigidez e resistência. Pode ser usado como aditivo na gasolina para melhorar a octanagem do gás. A exposição a altos níveis de manganês no ar pode causar irritação pulmonar e efeitos reprodutivos.13 O sistema nervoso central é um órgão-alvo comum para muitos metais ambientais. Os efeitos adversos da exposição a metais pesados ​​nos períodos pré-natal e na primeira infância são uma preocupação crescente em termos de alta exposição com base no peso corporal, vias metabólicas imaturas, processos delicados de desenvolvimento e efeitos no curso da vida. A exposição pré-natal ao chumbo e ao mercúrio tem sido relacionada a anomalias congênitas e comprometimento do neurodesenvolvimento. Os metais podem interagir para causar efeitos sinérgicos ou antagônicos no neurodesenvolvimento que são diferentes dos efeitos principais da exposição a cada metal isoladamente. A exposição a metais durante o pré-natal e na infância pode afetar o neurodesenvolvimento/cognitivo e comportamental14.

Se mais fatores de risco, como exposição genética, étnica e ambiental, coincidirem, é mais provável que o desenvolvimento da doença progrida. A exposição a metais pesados ​​durante a gravidez está associada a riscos aumentados de aborto espontâneo e/ou natimortos.

Os metais pesados ​​podem ser rotineiramente mobilizados durante as operações de fraturamento hidráulico e demonstraram contaminar a superfície e as águas subterrâneas em alguns casos (por exemplo, chumbo).

Retardadores de chamas bromados Os retardadores de chamas bromados (BFRs) constituem um grupo de substâncias químicas usadas em todo o mundo para reduzir lesões relacionadas ao fogo e danos materiais. Eles são encontrados em polímeros (espuma de poliestireno, poliestireno de alto impacto, resinas epóxi) que são incorporados a uma ampla variedade de produtos de consumo (têxteis, móveis de espuma, espumas isolantes, equipamentos elétricos, utensílios de cozinha, televisores e computadores). Em 2000, estimou-se que mais de 200.000 toneladas métricas de BFRs foram produzidas anualmente. Existem atualmente cinco BFRs principais: três misturas comerciais de éteres difenílicos polibromados (penta-, octa- e deca-BDEs), hexabromociclododecano (HBCD) e tetrabromobisfenol A (TBBPA) rotineiramente presentes em uma ampla variedade de bens de consumo. Como os BFRs são lixiviados de produtos manufaturados e esses produtos são despejados no meio ambiente, estamos expostos a BFRs de uma ampla variedade de fontes.

A concentração de BFRs no meio ambiente aumentou drasticamente nas últimas duas décadas, enquanto, graças a políticas regulatórias internacionais, a concentração de outros tóxicos conhecidos (DDT, chumbo, PCBs) diminuiu.

Acredita-se que a exposição através de alimentos contaminados, particularmente carne e laticínios, seja o principal contribuinte para a exposição ao BFR em humanos.

Há relatos de que recém-nascidos e lactentes têm concentrações séricas mais altas do que crianças mais velhas e adultos, pois geralmente se acredita que os lactentes são mais vulneráveis ​​a insultos toxicológicos. Cientistas nos EUA relataram que os níveis médios de BDEs no leite materno aumentaram quase 10 vezes entre os anos 90 e o início dos anos 2000. O período in-utero é um período crítico para exposição; no entanto, há escassez de informações com relação à exposição ao BFR durante os primeiros estágios do desenvolvimento humano. Um estudo monitorando os níveis de tetra a octa-BDE no fígado e na placenta de fetos humanos no início e no meio da gestação, de 1998 a 2006, demonstrou não apenas que esses tóxicos atravessam a placenta desde as nove semanas de idade fetal, mas também que o tecido fetal de 2006 os níveis são >5 vezes maiores do que eram nove anos antes. Assim, a exposição fetal ao BFR também está aumentando.

Embora a carga de BFR em humanos esteja aumentando e as exposições ocorram desde um estágio inicial do desenvolvimento, as consequências são relativamente inexploradas. Três estudos clínicos foram publicados até o momento sobre os efeitos potenciais da exposição in-utero ao BFR e o resultado fetal. Níveis elevados de BFRs no leite materno correlacionaram-se significativamente com menor peso ao nascer do recém-nascido, comprimento ao nascer, tamanho da cabeça, circunferência do peito e índice de massa corporal. Foram relatadas associações significativas entre os níveis séricos maternos de BFR em 35 semanas de gestação e os níveis de vários hormônios sexuais (testosterona, estradiol, LH, SHBG) em filhotes de 3 meses de idade do sexo feminino e masculino. Além disso, Main e colegas encontraram níveis significativamente mais altos de BFR no leite materno de mães cujos filhos recém-nascidos apresentavam criptorquidia. Se não for tratado, o criptorquidismo pode levar a sérios problemas relacionados à reprodução: baixa contagem de esperma e infertilidade, bem como um aumento de 2 a 8 vezes no risco de câncer testicular. Esses dados sugerem que os BFRs estão afetando os estágios iniciais do desenvolvimento humano e que pelo menos um resultado são sistemas reprodutivos anormais. Esta é uma questão séria: não apenas a saúde de um indivíduo é potencialmente afetada, mas também a das gerações futuras.

Ftalatos Os ftalatos são uma classe de produtos químicos de alto volume de produção usados ​​em uma ampla variedade de produtos de consumo. Eles são comumente usados ​​como plastificantes para aumentar a flexibilidade e durabilidade. Eles também são usados ​​para conter fragrâncias e como propulsores. A produção global de ftalatos aumentou dramaticamente desde a Segunda Guerra Mundial e atualmente é estimada em mais de 3,5 milhões de toneladas métricas/ano. O DEHP constitui aproximadamente 50% da participação de mercado, mas os usos de DBP e BBzP também são grandes (> 100.000 toneladas métricas/ano cada). O uso generalizado resultou em contaminação onipresente, inclusive do ambiente interno, com exposições maiores em países industrializados do que em países em desenvolvimento. A Tabela 1 abaixo mostra as fontes de exposição dos diésteres de ftalato que serão avaliadas no estudo proposto.

Alguns estudos recentes descobriram que a exposição pré-natal aos ftalatos está associada a reduções no crescimento fetal, menor duração da gravidez, função tireoidiana perturbada e déficits cognitivos e comportamentais em crianças. Mais dados são claramente necessários para caracterizar completamente os efeitos na saúde em populações vulneráveis ​​de mulheres grávidas e crianças.

Objetivos Específicos:

1. Avaliar as cargas corporais de metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos por meio da medição desses produtos químicos no soro e urina materna e paterna, sangue do cordão umbilical, leite materno e mecônio neonatal entre várias subpopulações representativas.
2. Examinar as associações entre a exposição a metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos e (a) complicações na gravidez, (b) antropometria no nascimento (ou seja, peso ao nascer ajustado para idade gestacional, índice ponderal, perímetro cefálico ajustado para idade gestacional) e (c) incidência de criptorquidia, (d) função tireoidiana materna e infantil.
3. Estabelecer um repositório biológico dessas mídias para estudos futuros e estabelecer métodos de acompanhamento para esta coorte para avaliar posteriormente o desenvolvimento e o crescimento de bebês, crianças pequenas e crianças.

Pacientes e métodos:

Os pacientes serão recrutados em três salas de parto em Israel: "Assaf Harofeh Medical Center", "Lis (Sorasky) Medical Center" e "Rambam Medical Center", todos juntos com cerca de 21.000 nascimentos anualmente, representando todas as subpopulações em Israel. Serão recrutados 500 trios mãe-pai-bebê (num total de 4.500).

Ao chegar à sala de parto, após a assinatura do termo de consentimento informado, será feita a coleta de sangue e urina das mães e dos pais para os níveis de metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos. Ao mesmo tempo, testes de função da tireoide também serão feitos nas mães. Após o parto, o sangue do cordão umbilical será coletado, assim como o mecônio do recém-nascido. Cabelos, unhas e leite materno também serão arrecadados. Das mães As amostras serão analisadas para metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos. Durante sua permanência no hospital, mães e pais preencherão um questionário padronizado sobre fatores de estilo de vida, informações básicas e oportunidades de exposição. Informações detalhadas sobre história familiar, gravidez anterior e atual, método de parto, complicações perinatais e resultado da gravidez serão registradas nos prontuários médicos.

Viabilidade da pesquisa:

Os departamentos de parto, materno e neonatal em todos os centros médicos têm um grande número de partos anualmente. A população internada nesses centros é representativa da população de Israel. Como o exame de sangue faz parte da admissão na sala de parto e como os neonatos não serão submetidos a um procedimento invasivo (mecônio), esperamos que muitos casais participem desse estudo inovador. Nossa abordagem abrangente, usando uma combinação de um questionário padronizado, soro materno e paterno, sangue do cordão umbilical, urina, leite materno e análise de mecônio dos produtos químicos, fornecerá uma definição detalhada do status da carga corporal de cada indivíduo. Temos os meios e o desejo de facilitar a troca de conhecimento entre cientistas básicos e clínicos, entre quem gera conhecimento e quem o utiliza no desenvolvimento de políticas e regulamentações, bem como entre cientistas, profissionais de saúde e o público em geral.

Contribuição esperada para a saúde ambiental em Israel:

Estes serão os primeiros dados sobre a exposição de subpopulações a metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos em Israel. Os níveis neonatais de mecônio fornecerão informações importantes sobre a magnitude da exposição durante os últimos meses de gravidez e, portanto, fornecerão informações sobre a natureza bioacumulativa desses metais pesados, VOCs, PBDEs e ftalatos durante os estágios iniciais do desenvolvimento humano, dados importantes para riscos futuros avaliações. Nossa abordagem abrangente fornecerá informações detalhadas sobre o status de cada assunto. Esse novo conhecimento também levaria ao desenvolvimento de estratégias preventivas e de aconselhamento para homens e mulheres com alto BFR e exposição a ftalatos, a fim de minimizar os riscos de resultados adversos. Estratégias de transferência de conhecimento são essenciais para que o público em geral, profissionais de saúde, cientistas e reguladores de políticas/legislações tenham o conhecimento apropriado para basear seus entendimentos e recomendações para o futuro. Dessa forma, o conhecimento gerado facilitará o desenvolvimento de estratégias de prevenção para minimizar os riscos à saúde da população de Israel.