イスラエル人コホートにおける環境汚染物質への曝露の出生結果への影響

目的と仮説 今日世界中で使用されている化学物質の規模と多様性は、医薬品や食品からプラスチック、ガソリン、半導体チップに至るまで膨大です。 これらの化学物質の多くは、空気、水、土壌、ハウスダスト、食品に含まれている環境に放出され、その結果人間に暴露されます。 これらの化合物の多くは化学構造がエストロゲン、テストステロン、甲状腺ホルモンなどのホルモンに似ており、神経発達などに影響を与えるため、妊婦や子供など脆弱な集団における曝露の範囲と曝露の影響を特徴付けることが最も重要です。健康への影響。 ここでは、重金属、揮発性有機化合物 (VOC)、臭素系難燃剤 (PBDE)、フタル酸エステルなどのいくつかのクラスの化合物に焦点を当て、イスラエルにおける妊婦とその乳児への曝露の程度を特徴づけます。一般人口は不足しています。 私たちはまた、これらの化合物に関連して妊婦とその子孫における選択された結果を調査し、さらなる研究のためのバイオリポジトリを確立することを提案します。

BTEX (ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン):

揮発性有機化合物 (VOC) は沸点が低い化合物です。 VOC への曝露は、洗浄剤、塗料、溶剤、パーソナルケア製品、自動車の排気ガス、タバコの煙など、数多くの自然発生源および人為起源の発生源から生じます。 特定の VOC への曝露は、先天異常、神経認知障害、喘息、がんのリスクを高める可能性があります。 既知の VOC 代謝物は、アクロレイン、アクリルアミド、アクリロニトリル、ベンゼン、1-ブロモプロパン、1,3-ブタジエン、二硫化炭素、クロトンアルデヒド、シアン化物、N,N-ジメチルホルムアミド、エチルベンゼン、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、スチレン、テトラクロロエチレン、トルエン、トリクロロエチレン、塩化ビニル、キシレンへの暴露。 芳香族炭化水素であるベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン異性体 (BTEX) は、産業や大気汚染に大きな役割を果たす VOC 代謝産物の一部です1。

出生前の大気汚染（BTEX を含む）への曝露は、子宮内発育制限（IUGR）、低出生体重（LBW）、早産（PTB）、子宮内死亡などの有害な妊娠転帰と関連している可能性があります。 BTEX 化学物質への曝露は、精子の量と質への悪影響と関連しています。 ベンゼンおよびトルエンへの曝露は、異常な月経周期と関連しています。 BTEX 化学物質の直接的な悪影響は、動物の卵巣細胞における卵巣細胞のアポトーシス、増殖、およびホルモン放出に対して観察されています。 非在来型石油・ガス（UOG）事業で一般的に使用され、生産されるベンゼンとトルエンへの曝露は、流産のリスク増加と関連しています2。

キシレンは環境汚染物質です。 また、染料、塗料、光沢剤、医療技術、その他の産業でも溶剤として使用されています。 人間の生活は、健康への有害な影響を引き起こすキシレンを含む幅広い VOC に囲まれています。キシレンへの曝露は、呼気、目、経口、皮膚の経路を通じて発生します。 キシレンは主に肝臓でメチル基の酸化を介して代謝され、その後グリシンと結合して馬尿酸が生成され、尿を通じて排泄されます。 キシレンを多量に摂取すると肝臓に悪影響を与える可能性があります。 キシレンへの長期曝露は、神経系、生殖系、免疫系、肝臓および呼吸器系に対する毒性などの多臓器損傷を引き起こす可能性があります。 さらに、キシレンは女性の生殖ホルモンを減少させ、男性不妊の原因となります。 研究では、実験動物におけるその後の影響、つまり胎児の骨格の変形、骨形成の中断の増大、胎児の臓器の発赤と出血、胎児の体重の減少が報告されています3。

ベンゼンは、環境中の主な大気汚染物質の 1 つとして知られています。 ベンゼンへの慢性曝露は、ヒトにおいて酸化ストレス、DNA損傷、再生不良性貧血、および急性骨髄性白血病のリスク増加を引き起こすことが知られています。 このメカニズムは、重要な毒性代謝、反応性代謝産物、そしておそらくエピジェネティックな変化によるものです。 ベンゼンへの一般的な暴露は、タバコの煙、自動車サービス ステーション、自動車からの排気ガス、および産業排出物です。 ベンゼンへの曝露による精子の染色体異常も報告されています4[4]。

エチルベンゼンは、タバコの煙、化石燃料の燃焼、エチルベンゼンを使用する産業、カーペットの接着剤、ワニス、塗料に由来します。 エチルベンゼンの危険性には、急性毒性、変異原性、全身毒性、発生毒性および生殖毒性、免疫毒性、代謝および薬物動態、発癌性、神経毒性、および発達神経毒性が含まれます。 動物において母親に影響を与える用量（> 1000 ppm）では、エチルベンゼンは胎児毒性を示し、胎児の体重（bwt）の減少と骨格の変動の増加を引き起こしました5。

トルエンへの曝露は、工業用塗料やシンナー、タバコの煙、化石燃料から発生します6。 トルエンは脳に酩酊感を与え、有益な効果をもたらします。 吸入薬への急性曝露には、中枢神経系 (CNS) の抑制などの用量依存性の可逆的な影響があります。 高濃度では鎮静や麻酔が起こる可能性があり、高濃度では呼吸抑制による昏睡や死に至る可能性があります。 出産時にトルエンに曝露された乳児は、特徴的に早産および/または成長が遅れていました。 さらに、子供が成長するにつれて、多くの発達の遅れや障害が明らかになります（言語障害、成長遅延、多動性、小脳機能障害など）7。

トリクロロエチレン (TCE) とパークロロエチレン (PCE) は、VOC および大気汚染の一部です。 PCEに汚染された飲料水にさらされた成人では、てんかんや子宮頸がんなどの特定の種類のがんのリスクが高まる可能性があることが知られています。 妊娠中および幼児期の曝露、および飲料水に含まれる TCE の主要代謝産物である TCAA (トリクロロ酢酸) への曝露により、移植部位と吸収部位の数が増加し、選択的な心臓催奇形性が生じます 8,9。

重金属元素:

金属は空気、水、食物を介して摂取されます。 大気汚染への曝露には、ナノ粒子とも呼ばれる超微粒子状物質の吸入または摂取が含まれます。 疫学研究では、都市部の微粒子のわずかな増加と、呼吸器疾患や心臓疾患を持つ人々の罹患率や死亡率の増加などの健康影響との関連性が一貫して判明している。 過剰な金属はすべて病気を引き起こす可能性があります。 金属への長期曝露は、さまざまな身体組織への金属蓄積の増加の原因となります。 一部の金属は他の金属よりも有毒です10。

ハイファ湾の土壌で見つかった一般的な元素:

• ニッケル (Ni) - ニッケル過敏症は、人間にとって最も一般的な有害な健康影響です。 ニッケル精錬所やニッケル加工工場で働く人々は、一般の人よりも慢性気管支炎、喘息、肺機能の低下に悩まされています。
• 鉛（Pb） - 神経疾患や学習障害により酵素が不活性になる可能性があり、赤血球の生成、アミノ酸の機能、体内の生化学システムの数に影響を与えます。 鉛への曝露は、胎盤破裂による流産や死産のリスク増加と関連している可能性があります。
• クロム (Cr) - 空気、水、土壌など環境のあらゆる段階に存在し、その多くの化学形態は環境と人間の健康に重大な影響を与える汚染物質です。 六価クロム (Cr6) は、自然のクロム堆積物の浸食によって環境中に発生しますが、工業プロセスの生成物でもあります。 漏洩、不十分な保管、または不適切な産業廃棄物の処理方法により、Cr6 が環境中に放出された例が実証されています。
• 水銀 (Hg) - 中枢神経機能に影響を与えます。 発生源は、流出、焼却炉、水銀含有燃料を燃焼させる産業からの呼吸空気への曝露です。 水銀は高濃度に摂取すると、脳、腎臓、発育中の胎児に損傷を与える可能性があります。 高レベルの金属水銀蒸気に短期間曝露すると、肺の損傷、吐き気、嘔吐、下痢、血圧や心拍数の上昇、皮膚の発疹、目の炎症を引き起こす可能性があります11。
• 妊娠中のカドミウム曝露量の増加は、就学前の年齢で測定される子供の認知機能と逆相関している可能性があります。 カドミウムへの曝露は、潜在的に抗酸化物質レベルの低下または酸化ストレスを引き起こす脂質過酸化の亢進により、曝露された母親の流産や死産を引き起こすことが示されています12。
• マンゲナーゼ (Mn) - 硬度、剛性、強度を向上させるために鉄鋼製造に使用されます。 ガスのオクタン価を向上させるためにガソリンの添加剤として使用される場合があります。 空気中の高レベルのマンガンにさらされると、肺の炎症や生殖への影響を引き起こす可能性があります。13 中枢神経系は、多くの環境金属の一般的な標的器官です。 出生前および幼児期における重金属曝露の悪影響は、体重ベースでの高曝露、未熟な代謝経路、繊細な発達過程、およびライフコースへの影響の観点から、懸念が高まっています。 出生前の鉛や水銀への曝露は、先天異常や神経発達障害と関連しています。 金属は相互作用して、各金属単独への曝露による主な影響とは異なる神経発達に対する相乗効果または拮抗効果を引き起こす可能性があります。 出生前および小児期の金属への曝露は、神経発達/認知および行動に影響を与える可能性があります14。

遺伝的、民族的、環境的曝露などのより多くの危険因子が重なった場合、病気の発症が進行する可能性が高くなります。 妊娠中の重金属への曝露は、流産および/または死産のリスク増加と関連しています。

重金属は水圧破砕作業中に日常的に動員される可能性があり、場合によっては地表水や地下水を汚染することが示されています（鉛など）。また、重金属は破砕流体中の偶発的な汚染物質でもあります。

臭素系難燃剤 臭素系難燃剤 (BFR) は、火災による傷害や物的損害を軽減するために世界中で使用されている化学物質のグループを構成します。 これらは、さまざまな消費者製品 (繊維製品、発泡家具、断熱フォーム、電気機器、キッチン家電、テレビ、コンピューター) に組み込まれているポリマー (発泡ポリスチレン、耐衝撃性ポリスチレン、エポキシ樹脂) に含まれています。 2000 年には、年間 200,000 トンを超える BFR が生産されていると推定されました。 現在、主要な BFR は 5 つあります。ポリ臭素化ジフェニル エーテル (ペンタ、オクタ、デカ BDE)、ヘキサブロモシクロドデカン (HBCD)、およびテトラブロモビスフェノール A (TBBPA) の 3 つの市販混合物は、日常的にさまざまな消費者製品に含まれています。 BFR は製造された製品から浸出し、これらの製品は環境中に投棄されるため、私たちはさまざまな発生源から BFR に曝露されます。

環境中の BFR の濃度は過去 20 年間で劇的に増加しましたが、国際的な規制政策のおかげで、他の既知の有毒物質 (DDT、鉛、PCB) の濃度は減少しました。

汚染された食品、特に肉や乳製品を介した曝露が、ヒトの BFR 曝露の主な原因であると考えられています。

一般に乳児は毒物攻撃に対してより脆弱であると考えられているため、新生児や幼児の血清濃度は年長の子供や成人よりも高いという報告があります。 米国の科学者らは、母乳中の BDE レベルの中央値が 90 年代から 2000 年代初頭にかけてほぼ 10 倍に増加したと報告しています。 胎内期は曝露にとって重要な期間です。しかし、人類の発達の初期段階における BFR 曝露に関する情報は不足しています。 1998 年から 2006 年にかけて、妊娠初期から中期のヒト胎児の肝臓と胎盤におけるテトラ BDE からオクタ BDE レベルをモニタリングした研究では、これらの有毒物質が胎児 9 週齢という早い時期から胎盤を通過するだけでなく、2006 年の胎児組織もレベルは9年前と比べて5倍以上高くなっています。 したがって、胎児の BFR 曝露も増加しています。

ヒトにおける BFR 負荷は増加しており、発生の初期段階から暴露が発生していますが、その影響は比較的解明されていません。 子宮内 BFR 曝露と胎児転帰の潜在的な影響について、これまでに 3 件の臨床研究が発表されています。 母乳中の BFR レベルの上昇は、新生児の出生体重、出生時身長、頭の大きさ、胸囲、BMI の低下と有意に相関していました。 妊娠 35 週の母親の血清 BFR レベルと、生後 3 か月の雌および雄の子のいくつかの性ホルモン (テストステロン、エストラジオール、LH、SHBG) のレベルとの間に有意な関連性が報告されました。 さらに、Mainらは、新生児の息子が停留精巣を患っていた母親の母乳中のBFRレベルが著しく高いことを発見した。 停留精巣を治療せずに放置すると、精子数の減少や不妊症、精巣がんのリスクが 2 ～ 8 倍に増加するなど、生殖に関する深刻な問題を引き起こす可能性があります。 これらのデータは、BFR が人類の発達の初期段階に影響を与えていること、そして少なくとも 1 つの結果が生殖システムの異常であることを示唆しています。 これは深刻な問題です。個人の健康に影響を与える可能性があるだけでなく、将来の世代の健康にも影響を与える可能性があります。

フタル酸エステル類 フタル酸エステル類は、さまざまな消費者製品に使用される、生産量の多い化学物質の一種です。 これらは、柔軟性と耐久性を高めるための可塑剤として一般的に使用されます。 芳香剤を保持したり、噴射剤としても使用されます。 世界のフタル酸エステル類の生産量は第二次世界大戦以来劇的に増加しており、現在では年間 350 万トンを超えると推定されています。 DEHP は市場シェアの約 50% を占めていますが、DBP と BBzP の使用も大規模です (それぞれ > 100,000 トン/年)。 広範な使用により、屋内環境を含む至る所で汚染が生じ、開発途上国よりも先進国での曝露量が高くなりました。 以下の表 1 は、提案された研究で評価されるフタル酸ジエステルの暴露源を示しています。

いくつかの最近の研究では、出生前にフタル酸エステル類に曝露すると、胎児の成長の低下、妊娠期間の短縮、甲状腺機能の混乱、および子供の認知および行動の両方の欠陥に関連していることが判明しています。 脆弱な立場にある妊婦や子供たちの健康への影響を完全に特徴付けるには、より多くのデータが明らかに必要です。

具体的な目的:

1. 重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステル類の身体負荷を、いくつかの代表的な部分集団における母親と父親の血清、尿、臍帯血、母乳、新生児胎便中のこれらの化学物質の測定を通じて評価します。
2. 重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステル類への曝露と、(a) 妊娠合併症、(b) 出生時の身体測定（すなわち、 在胎週数で調整した出生体重、ポンデラルインデックス、在胎週数で調整した頭囲）、および（c）停留精巣の発生率、（d）母子の甲状腺機能。
3. 将来の研究のためにこれらのメディアのバイオリポジトリを確立し、乳児、幼児、子供の発達と成長を後で評価するためのこのコホートのフォローアップ方法を確立する。

患者と方法:

患者は、イスラエルの「アサフ・ハロフェ医療センター」、「リス（ソラスキー）医療センター」、「ランバン医療センター」の3つの分娩室から募集され、合計で年間約2万1000人の出産が行われ、イスラエルのすべての部分集団を代表することになる。 母親・父親・幼児のトリオ500名（合計4500名）が募集される。

分娩室に到着すると、インフォームドコンセントに署名した後、重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステルのレベルを調べるために母親と父親から血液と尿が採取されます。 同時に母親の甲状腺機能検査も行われます。 出産後、新生児から臍帯血と胎便が採取されます。 髪の毛、爪、母乳も採取されます。 母親たちから サンプルは重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステル類について分析されます。 入院中、母親と父親は、ライフスタイル要因、背景情報、曝露の機会に関する標準化されたアンケートに記入します。 家族歴、過去および現在の妊娠、分娩方法、周産期合併症、妊娠転帰に関する詳細情報が医療ファイルから記録されます。

研究の実現可能性:

すべての医療センターの分娩部門、産科部門、新生児部門では、毎年多数の出産が行われます。 これらのセンターに入院している人口はイスラエルの人口を代表しています。 血液検査は分娩室への入室の一部であり、新生児には侵襲的な処置（胎便）が行われないため、多くのカップルがこの革新的な研究に参加することが期待されます。 標準化されたアンケート、母親と父親の血清、臍帯血、尿、母乳、胎便の化学物質分析を組み合わせた包括的なアプローチにより、各被験者の身体負荷状態の詳細な定義が提供されます。 私たちは、科学者、医療専門家、一般大衆の間だけでなく、基礎科学者と臨床科学者の間、知識を生み出す人々とそれを政策や規制の策定に利用する人々の間での知識交換を促進する手段と願望を持っています。

イスラエルの環境衛生への期待される貢献:

これらは、イスラエルにおける重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステルへの亜集団曝露に関する最初のデータとなる。 新生児の胎便レベルは、妊娠最後の数か月間における曝露の規模に関する重要な情報を提供し、したがって、人間の発達の初期段階におけるこれらの重金属、VOC、PBDE、フタル酸エステル類の生体蓄積性の性質、将来のリスクに対する重要なデータについての洞察を提供します。評価。 私たちの包括的なアプローチにより、各主題の状況に関する詳細な情報が提供されます。 このような新しい知識は、有害な結果のリスクを最小限に抑えるための、BFR およびフタル酸エステルへの曝露が多い男性および女性に対する予防およびカウンセリング戦略の開発にもつながるでしょう。 知識伝達戦略は、一般の人々、医療専門家、科学者、政策/法律規制当局が、将来への理解と推奨事項の基礎となる適切な知識を得るために不可欠です。 このようにして得られた知識は、イスラエル国民の健康リスクを最小限に抑えるための予防戦略の開発を促進します。