Indvirkning af eksponering for miljøforurenende stoffer på fødselsresultater i en israelsk kohorte

Mål og hypotese Omfanget og mangfoldigheden af ​​kemikalier, der anvendes i verden i dag, er enorm, lige fra lægemidler og fødevarer til plastik, benzin og halvlederchips. Mange af disse kemikalier frigives til miljøet, hvor de findes i luft, vand, jord, i husstøv og i fødevareforsyningen, hvilket resulterer i eksponering for mennesker. At karakterisere omfanget af eksponering og virkningerne af eksponering i sårbare befolkningsgrupper, såsom gravide kvinder og børn, er af yderste vigtighed, da den kemiske struktur af mange af disse forbindelser ligner hormoner såsom østrogen, testosteron og skjoldbruskkirtelhormon, påvirker neuroudvikling og andre sundhedseffekter. Her fokuserer vi på få klasser af forbindelser: tungmetaller, flygtige organiske forbindelser (VOC'er), bromerede flammehæmmere (PBDE'er) og phthalater., og vil karakterisere omfanget af eksponering for gravide kvinder og deres spædbørn i Israel, hvor biomonitoreringsundersøgelser i den almindelige befolkning er knappe. Vi foreslår også at undersøge udvalgte resultater hos gravide kvinder og deres afkom i forhold til disse forbindelser, og at etablere et biodepot for yderligere undersøgelser.

BTEX (benzen, toluen, ethylbenzen, xylen):

Flygtige organiske forbindelser (VOC'er) er forbindelser med lavt kogepunkt; VOC-eksponeringer stammer fra adskillige naturlige og menneskeskabte kilder såsom rengøringsmidler, maling, opløsningsmidler, produkter til personlig pleje, biludstødning og tobaksrøg. Eksponering for visse VOC'er kan øge risikoen for fødselsdefekter, neurokognitiv svækkelse, astma og kræft. De kendte VOC-metabolitter er acrolein, acrylamid, acrylonitril, benzen, 1-brompropan, 1,3-butadien, carbondisulfid, crotonaldehyd, cyanid, N,N-dimethylformamid, ethylbenzen, ethylenoxid, propylenoxid, tetraluchlorethyl, styren, eksponering for trichlorethylen, vinylchlorid og xylen. Benzen, toluen, ethylbenzen og xylenisomerer (BTEX), aromatiske kulbrinter, er en del af VOC-metabolitter, der spiller en stor rolle i industrier og luftforurening 1.

Prænatal eksponering for luftforurening (indeholder BTEX) kan være forbundet med uønskede graviditetsresultater, herunder intrauterin vækstbegrænsning (IUGR), lav fødselsvægt (LBW), for tidlig fødsel (PTB) og intrauterin dødelighed. Eksponering for BTEX-kemikalier har været forbundet med negativ indvirkning på sædmængde og -kvalitet. Benzen- og tolueneksponering er blevet forbundet med unormal menstruationscyklus. Direkte negative virkninger af BTEX-kemikalier er blevet observeret på ovariecelleapoptose, proliferation og hormonfrigivelse i animalske ovarieceller. Eksponeringer for benzen og toluen, der almindeligvis anvendes og produceres ved ukonventionelle olie- og gasoperationer (UOG), er blevet forbundet med øget risiko for abort 2.

Xylen er et miljøforurenende stof. Det bruges også i farvestoffer, maling, polermidler, medicinsk teknologi og forskellige industrier som opløsningsmiddel. Menneskelivet er omgivet af en bred vifte af VOC'er, herunder xylen, der forårsager sundhedsskadelige virkninger. Eksponering for xylen sker gennem åndedræt, øjne, oral og dermal vej. Xylen metaboliseres hovedsageligt i leveren via oxidation af methylgrupper, efterfulgt af konjugation med glycin for at give hippursyre, som udskilles gennem urinen. Høj mængde og dosis af xylen kan skade leveren. Længerevarende eksponering for xylen kan forårsage skader på flere organer såsom: toksicitet for nerve-, reproduktions-, immun-, lever- og åndedrætssystemer. Ydermere reducerer xylen reproduktive hormoner hos kvinder og forårsager mandlig infertilitet. Undersøgelser har rapporteret de efterfølgende virkninger hos forsøgsdyr: deformiteter i fosterets skelet, øget afbrydelse i knogledannelsen, rødme og blod i fosterets organer og reduceret fostervægt3.

Benzen er kendt som en af ​​de fremherskende luftforurenende stoffer i miljøet. Kronisk eksponering for benzen er kendt for at forårsage oxidativt stress, DNA-skader, aplastisk anæmi og øget risiko for akut myelogen leukæmi hos mennesker. Mekanismen er gennem afgørende toksisk metabolisme, reaktive metabolitter og sandsynligvis epigenetiske ændringer. Almindelige eksponeringer for benzen er tobaksrøg, bilservicestationer, udstødning fra motorkøretøjer og industrielle emissioner. Kromosomale abnormiteter i sædceller er også blevet rapporteret med benzeneksponering4 [4],

Ethylbenzen stammer fra tobaksrøg, afbrænding af fossile brændstoffer, industrier, der bruger ethylbenzen, tæppelim, lak og maling. Farerne ved ethylbenzen omfatter akut toksicitet, mutagenicitet, systemisk toksicitet, udviklings- og reproduktionstoksicitet, immunotoksicitet, metabolisme og farmakokinetik, carcinogenicitet, neurotoksicitet og udviklingsneurotoksicitet. Ved doser, der gav maternelle virkninger (> 1000 ppm) hos dyr, var ethylbenzen føtotoksisk, hvilket forårsagede nedsat føtal kropsvægt (bwt) og øgede skeletvariationer5.

Eksponering for toluen kommer fra industrimaling og fortynder, tobaksrøg og fossile brændstoffer6. Toluen har en berusende og givende virkning i hjernen. Akut eksponering for inhalationsmidler har dosisafhængige, reversible virkninger, såsom nedsat centralnervesystem (CNS). Høje koncentrationer kan forårsage sedation og anæstesi, mens højere koncentration kan resultere i koma eller død som følge af respirationsdepression. Ved fødslen var toluen-eksponerede spædbørn karakteristisk for tidlige og/eller forsinkede i vækst som. Efterhånden som børnene vokser, bliver en række udviklingsforsinkelser og svækkelser tydelige (f.eks. sprogforringelser, væksthæmning, hyperaktivitet, cerebellar dysfunktion)7.

Trichlorethylen (TCE) og perchlorethylen (PCE) er en del af VOC'erne og luftforureningen. Det er kendt, at risikoen for epilepsi og visse former for kræft såsom livmoderhalskræft kan være øget blandt voksne, der har været udsat for PCE-forurenet drikkevand. Eksponering under graviditet og tidlig barndom og eksponering for en væsentlig metabolit af TCE, TCAA (trichloreddikesyre) administreret i drikkevand, resulterede i øget antal implantations- og resorptionssteder og selektiv hjerte-teratogenicitet8,9.

Tungmetalelementer:

Metalindtag kan ske via luft, vand og mad. Luftforureningseksponering omfatter indånding eller indtagelse af ultrafine partikler, også kaldet nanopartikler. Epidemiologiske undersøgelser har konsekvent fundet en sammenhæng mellem små stigninger i bypartikler og sundhedseffekter, herunder øget sygelighed og dødelighed hos mennesker med luftvejs- og hjertesygdomme. Alle metaller i overskud kan forårsage sygdom. Langtidseksponering for metal er en årsag til øget metalophobning i en række forskellige kropsvæv. Nogle metaller er mere giftige end andre10.

De fremherskende elementer, der findes i jord i Haifa-bugten:

• Nikkel (Ni) - Nikkelfølsomhed er den mest almindelige sundhedsskadelige effekt hos mennesker. Mennesker, der arbejder på nikkelraffinaderier eller nikkelforarbejdningsanlæg, er mere ramt af kronisk bronkitis, astma og nedsat lungefunktion end den almindelige befolkning.
• Bly (Pb) - neurologiske lidelser og indlæringsvanskeligheder kan inaktive enzymer og dermed påvirke produktionen af ​​røde blodlegemer, aminosyrefunktionen og antallet af biokemiske systemer i kroppen. Blyeksponering er forbundet med en øget risiko for abort og dødfødsel potentielt på grund af placentaluptur.
• Chrom (Cr) - findes i alle faser af miljøet, inklusive luft, vand og jord, og dets mange kemiske former er forurenende stoffer med alvorlige konsekvenser for miljøet og menneskers sundhed. Hexavalent chrom (Cr6) forekommer i miljøet fra erosion af naturlige chromaflejringer, men er også et produkt af industrielle processer. Der er påvist tilfælde af, at Cr6 frigives til miljøet ved lækage, dårlig opbevaring eller utilstrækkelig praksis for bortskaffelse af industriaffald.
• Kviksølv (Hg) - påvirker centralnervefunktionen. En kilde til det er udsættelse for indåndingsluft fra spild, forbrændingsanlæg og industrier, der brænder kviksølvholdigt brændstof. Kviksølv kan i høje niveauer skade hjernen, nyrerne og det udviklende foster. Kortvarig eksponering for høje niveauer af metalliske kviksølvdampe kan forårsage lungeskade, kvalme, opkastning, diarré, stigninger i blodtryk eller hjertefrekvens, hududslæt og øjenirritation11.
• Cadmium-forhøjet cadmiumeksponering under graviditet kan være omvendt forbundet med børns kognitive funktion målt i førskolealderen. Eksponering for cadmium har vist sig at resultere i abort og dødfødsler hos udsatte mødre, potentielt gennem nedsatte niveauer af antioxidanter eller øget lipidperoxidation, hvilket resulterer i oxidativt stress12.
• Mangenase (Mn) - bruges i stålproduktion for at forbedre hårdhed, stivhed og styrke. Det kan bruges som et additiv i benzin for at forbedre gassens oktantal. Udsættelse for høje niveauer af mangan i luften kan forårsage lungeirritation og reproduktive virkninger.13 Centralnervesystemet er et fælles målorgan for mange miljømetaller. De negative virkninger af tungmetaleksponering i de prænatale og tidlige barndomsperioder vækker stigende bekymring i form af høj eksponering på kropsvægtbasis, umodne metaboliske veje, delikate udviklingsprocesser og livsforløbseffekter. Prænatal eksponering for bly og kviksølv har været relateret til medfødte anomalier og nedsat neuroudvikling. Metaller kan interagere for at forårsage synergistiske eller antagonistiske virkninger på neuroudvikling, der er forskellige fra hovedvirkningerne af eksponering for hvert metal alene. Metalleksponering under prænatal og barndom kan påvirke neuroudviklingen/kognitiv og adfærd14.

Hvis flere risikofaktorer såsom genetisk, etnisk og miljømæssig eksponering falder sammen, er der større sandsynlighed for, at sygdomsudviklingen udvikler sig. Eksponering for tungmetaller under graviditet er forbundet med øget risiko for abort og/eller dødfødsler.

Tungmetaller kan rutinemæssigt mobiliseres under hydrauliske fraktureringsoperationer og har vist sig at forurene overflade- og grundvand i nogle tilfælde (f.eks. bly), de er også utilsigtede forurenende stoffer i fraktureringsvæsker.

Bromerede flammehæmmere Bromerede flammehæmmere (BFR'er) udgør en gruppe kemiske stoffer, der bruges over hele verden til at reducere brandrelateret personskade og skade på ejendom. De findes i polymerer (polystyrenskum, polystyren med høj slagkraft, epoxyharpikser), der er inkorporeret i en lang række forbrugerprodukter (tekstiler, skummøbler, isoleringsskum, elektrisk udstyr, køkkenmaskiner, fjernsyn og computere). I 2000 blev det anslået, at der årligt blev produceret >200.000 tons BFR'er. Der er i øjeblikket fem store BFR'er: tre kommercielle blandinger af polybromerede diphenylethere (penta-, octa- og deca-BDE'er), hexabromocyclododecan (HBCD) og tetrabromobisphenol A (TBBPA) rutinemæssigt til stede i en bred vifte af forbrugsvarer. Fordi BFR'er udvaskes af fremstillede produkter, og disse produkter dumpes i miljøet, udsættes vi for BFR'er fra en lang række forskellige kilder.

Koncentrationen af ​​BFR i miljøet er steget dramatisk i løbet af de sidste to årtier, mens koncentrationen af ​​andre kendte giftstoffer (DDT, bly, PCB) takket være internationale reguleringspolitikker er faldet.

Eksponering gennem forurenede fødevarer, især kød og mejeriprodukter, menes at være den største bidragyder til BFR-eksponering hos mennesker.

Der er rapporter om, at nyfødte og små spædbørn har højere serumkoncentrationer end ældre børn og voksne, da det generelt antages, at spædbørn er mere sårbare over for toksikologiske fornærmelser. Forskere i USA har rapporteret, at medianniveauerne af BDE'er i modermælk steg næsten 10 gange fra 90'erne til begyndelsen af ​​2000'erne. In-utero-perioden er en kritisk periode for eksponering; dog er der mangel på information med hensyn til BFR-eksponering i de tidligste stadier af menneskelig udvikling. En undersøgelse, der overvågede tetra- til octa-BDE-niveauer i tidlig til midt-gravid human føtal lever og placenta fra 1998-2006, viste ikke kun, at disse toksiske stoffer krydser placenta fra så tidligt som ni ugers fosteralder, men også at føtalvævet i 2006 niveauerne er >5 gange højere end ni år tidligere. Således er føtal BFR-eksponering også stigende.

Selvom BFR-byrden hos mennesker er stigende, og eksponeringer sker fra et tidligt stadium i udviklingen, er konsekvenserne relativt uudforskede. Tre kliniske undersøgelser er blevet offentliggjort til dato om de potentielle virkninger af in-utero BFR-eksponering og fosterudfald. Forhøjede niveauer af BFR'er i modermælk korrelerede signifikant med lavere fødselsvægt, fødselslængde, hovedstørrelse, brystomkreds og kropsmasseindeks. Signifikante sammenhænge mellem moderens serum BFR-niveauer ved 35 ugers svangerskab og niveauerne af flere kønshormoner (testosteron, østradiol, LH, SHBG) i 3 måneder gammelt kvindeligt og mandligt afkom blev rapporteret. Derudover har Main og kolleger fundet signifikant højere BFR-niveauer i modermælken hos mødre, hvis nyfødte sønner havde kryptorkisme. Hvis den ikke behandles, kan kryptorkisme føre til alvorlige reproduktionsrelaterede problemer: lavt sædtal og infertilitet samt en 2- til 8-dobling af risikoen for testikelkræft. Disse data tyder på, at BFR'er påvirker tidlige stadier af menneskelig udvikling, og at mindst ét ​​resultat er unormale reproduktive systemer. Dette er et alvorligt problem: Ikke alene er et individs helbred potentielt påvirket, men det er også fremtidige generationers helbred.

Phthalater Phthalater er en klasse af kemikalier i høj produktion, der anvendes i en lang række forbrugerprodukter. De bruges almindeligvis som blødgørere for at øge fleksibiliteten og holdbarheden. De bruges også til at holde på duftstoffer og som drivmidler. Den globale produktion af phthalater er steget dramatisk siden Anden Verdenskrig og anslås i øjeblikket til at overstige 3,5 millioner tons/år. DEHP udgør omkring 50 % af markedsandelen, men anvendelsen af ​​DBP og BBzP er også stor (> 100.000 tons/år hver). Den udbredte brug har resulteret i allestedsnærværende forurening, herunder af det indendørs miljø, med eksponering højere i industrialiserede lande end i udviklingslande. Tabel 1 nedenfor viser eksponeringskilder for de phthalatdiestere, som vil blive evalueret i den foreslåede undersøgelse.

Nogle nyere undersøgelser viser, at prænatal eksponering for phthalater er forbundet med reduktioner i fostervækst, kortere graviditetsvarighed, forstyrret skjoldbruskkirtelfunktion og både kognitive og adfærdsmæssige underskud hos børn. Flere data er klart nødvendige for fuldt ud at karakterisere sundhedseffekterne i sårbare befolkningsgrupper af gravide kvinder og børn.

Specifikke mål:

1. At vurdere tungmetaller, VOC'er, PBDE'er og phthalater kropsbyrder gennem måling af disse kemikalier i moderens og faderlige serum og urin, navlestrengsblod, modermælk og neonatal meconium blandt flere repræsentative underpopulationer.
2. At undersøge sammenhænge mellem eksponering for tungmetaller, VOC'er, PBDE'er og phthalater og (a) graviditetskomplikationer, (b) antropometri ved fødslen (dvs. fødselsvægt justeret for gestationsalder, ponderal indeks, hovedomkreds justeret for gestationsalder) og (c) kryptorkismeforekomst, (d) moderens og spædbarnets skjoldbruskkirtelfunktion.
3. At etablere et biolager af disse medier til fremtidige undersøgelser og at etablere opfølgningsmetoder for denne kohorte for senere at vurdere udvikling og vækst hos spædbørn, småbørn og børn.

Patienter og metoder:

Patienter vil blive rekrutteret fra tre fødestuer i Israel: "Assaf Harofeh Medical Center", "Lis (Sorasky) Medical Center" og "Rambam Medical Center", alle sammen med omkring 21.000 fødsler årligt, der repræsenterer alle underpopulationer i Israel. 500 mor-far-spædbarn-trioer (i alt 4500) vil blive rekrutteret.

Når man ankommer til fødestuen, efter underskrivelse af det informerede samtykke, vil blod og urin blive udtaget fra mødrene og fædre for tungmetaller, VOC, PBDE og phthalater niveauer. Samtidig vil der også blive taget skjoldbruskkirtelfunktionstest fra mødrene. Efter fødslen udtages navlestrengsblod samt meconium fra den nyfødte. Der vil også blive indsamlet hår, negle og modermælk. Fra mødrene Prøverne vil blive analyseret for tungmetaller, VOC'er, PBDE'er og phthalater. Under deres ophold på hospitalet vil mødre og fædre udfylde et standardiseret spørgeskema vedrørende livsstilsfaktorer, baggrundsinformation og eksponeringsmuligheder. Detaljeret information om familiehistorie, tidligere og nuværende graviditet, leveringsmåde, perinatale komplikationer og graviditetsresultat vil blive registreret fra de medicinske filer.

Gennemførligheden af ​​undersøgelsen:

Føde-, mødre- og neonatalafdelinger på alle lægehuse har et stort antal fødsler årligt. Befolkningen, der er optaget i disse centre, er repræsentativ for befolkningen i Israel. Da blodarbejde er en del af indlæggelsen på fødestuen, og da de nyfødte ikke skal have et invasivt indgreb (meconium), forventer vi, at mange par deltager i denne innovative undersøgelse. Vores omfattende tilgang, ved hjælp af en kombination af et standardiseret spørgeskema, moderens og faderlige serum, navlestrengsblod, urin, modermælk og meconiumanalyse af kemikalierne, vil give en detaljeret definition af kroppens byrdestatus for hvert individ. Vi har midlerne og ønsket om at facilitere videnudveksling mellem grundlæggende og kliniske forskere, mellem dem, der genererer viden, og dem, der bruger den til at udvikle politikker og regler, såvel som mellem forskere, sundhedsprofessionelle og den brede offentlighed.

Forventet bidrag til miljøsundhed i Israel:

Disse vil være de første data om underpopulationers eksponering for tungmetaller, VOC'er, PBDE'er og phthalater i Israel. Neonatale meconiumniveauer vil give vigtig information om omfanget af eksponering i løbet af de sidste måneder af graviditeten og vil således give indsigt i den bioakkumulerende natur af disse tungmetaller, VOC'er, PBDE'er og phthalater i tidlige stadier af menneskelig udvikling, vigtige data for fremtidig risiko vurderinger. Vores omfattende tilgang vil give detaljerede oplysninger om status for hvert emne. En sådan ny viden vil også føre til udvikling af forebyggende og rådgivningsstrategier for mænd og kvinder med høj BFR og ftalateksponering for at minimere risikoen for uønskede resultater. Videnoverførselsstrategier er essentielle for, at den brede offentlighed, sundhedsprofessionelle, videnskabsmænd og politik-/lovregulatorer har den passende viden, som de kan basere deres forståelser og anbefalinger for fremtiden på. På denne måde vil den viden, der genereres, lette udviklingen af ​​forebyggelsesstrategier for at minimere sundhedsrisici for Israels befolkning.