Impatto dell'esposizione a inquinanti ambientali sui risultati della nascita in una coorte israeliana

Obiettivi e ipotesi La scala e la diversità delle sostanze chimiche oggi in uso a livello mondiale è vasta e va dai prodotti farmaceutici e alimentari, alla plastica, alla benzina e ai chip semiconduttori. Molte di queste sostanze chimiche vengono rilasciate nell'ambiente dove si trovano nell'aria, nell'acqua, nel suolo, nella polvere domestica e nell'approvvigionamento alimentare, con conseguente esposizione per l'uomo. Caratterizzare l'entità dell'esposizione e gli effetti dell'esposizione nelle popolazioni vulnerabili, come donne incinte e bambini, è della massima importanza poiché la struttura chimica di molti di questi composti assomiglia a ormoni come estrogeni, testosterone e ormone tiroideo, influenza il neurosviluppo e altri effetti sulla salute. Qui, ci concentriamo su poche classi di composti: metalli pesanti, composti organici volatili (COV), ritardanti di fiamma bromurati (PBDE) e ftalati. la popolazione generale è scarsa. Proponiamo inoltre di esaminare i risultati selezionati nelle donne in gravidanza e nella loro prole in relazione a questi composti e di stabilire un biorepository per ulteriori studi.

BTEX (benzene, toluene, etilbenzene, xilene):

I composti organici volatili (COV) sono composti con basso punto di ebollizione; Le esposizioni ai VOC provengono da numerose fonti naturali e antropiche come prodotti per la pulizia, vernici, solventi, prodotti per la cura personale, scarichi automobilistici e fumo di tabacco. L'esposizione a determinati COV può aumentare il rischio di difetti alla nascita, compromissione neurocognitiva, asma e cancro. I metaboliti COV noti sono acroleina, acrilammide, acrilonitrile, benzene, 1-bromopropano, 1,3-butadiene, disolfuro di carbonio, crotonaldeide, cianuro, N,N-dimetilformammide, etilbenzene, ossido di etilene, ossido di propilene, stirene, tetracloroetilene, toluene, esposizione a tricloroetilene, cloruro di vinile e xilene. Gli isomeri di benzene, toluene, etilbenzene e xilene (BTEX), idrocarburi aromatici, fanno parte dei metaboliti VOC che svolgono un ruolo importante nelle industrie e nell'inquinamento atmosferico 1.

L'esposizione prenatale all'inquinamento atmosferico (contiene BTEX) potrebbe essere associata a esiti avversi della gravidanza, tra cui restrizione della crescita intrauterina (IUGR), basso peso alla nascita (LBW), parto pretermine (PTB) e mortalità intrauterina. L'esposizione alle sostanze chimiche BTEX è stata associata a impatti negativi sulla quantità e sulla qualità dello sperma. L'esposizione a benzene e toluene è stata associata a ciclo mestruale anormale. Sono stati osservati effetti avversi diretti delle sostanze chimiche BTEX sull'apoptosi delle cellule ovariche, sulla proliferazione e sul rilascio di ormoni nelle cellule ovariche animali. Le esposizioni a benzene e toluene, comunemente usati e prodotti da operazioni non convenzionali di petrolio e gas (UOG), sono state associate a maggiori rischi di aborto spontaneo 2.

Lo xilene è un inquinante ambientale. Viene anche utilizzato in coloranti, vernici, lucidi, tecnologia medica e diverse industrie come solvente. La vita umana è circondata da un'ampia gamma di COV, incluso lo xilene che causa effetti dannosi sulla salute. L'esposizione allo xilene avviene attraverso il respiro, gli occhi, la via orale e cutanea. Lo xilene viene principalmente metabolizzato nel fegato attraverso l'ossidazione dei gruppi metilici, seguita dalla coniugazione con glicina per produrre acido ippurico, che viene escreto attraverso l'urina. Elevate quantità e dosi di xilene possono danneggiare il fegato. L'esposizione prolungata allo xilene può causare danni multiorgano quali: tossicità ai sistemi nervoso, riproduttivo, immunitario, epatico e respiratorio. Inoltre, lo xilene riduce gli ormoni riproduttivi nelle donne e causa infertilità maschile. Gli studi hanno riportato i successivi effetti negli animali da esperimento: deformità nello scheletro del feto, aumento dell'interruzione della formazione ossea, arrossamento e presenza di sangue negli organi del feto e riduzione del peso del feto3.

Il benzene è noto come uno degli inquinanti atmosferici predominanti nell'ambiente. È noto che l'esposizione cronica al benzene causa stress ossidativo, danni al DNA, anemia aplastica e aumento del rischio di leucemia mieloide acuta negli esseri umani. Il meccanismo avviene attraverso il metabolismo tossico cruciale, i metaboliti reattivi e probabilmente i cambiamenti epigenetici. Le esposizioni comuni al benzene sono il fumo di tabacco, le stazioni di servizio automobilistiche, i gas di scarico dei veicoli a motore e le emissioni industriali. Sono state riportate anche anomalie cromosomiche nello sperma con esposizione al benzene4 [4],

L'etilbenzene proviene dal fumo di tabacco, dalla combustione di combustibili fossili, dalle industrie che utilizzano etilbenzene, colle per tappeti, vernici e vernici. I pericoli dell'etilbenzene includono tossicità acuta, mutagenicità, tossicità sistemica, tossicità dello sviluppo e della riproduzione, immunotossicità, metabolismo e farmacocinetica, cancerogenicità, neurotossicità e neurotossicità dello sviluppo. A dosi che hanno prodotto effetti materni (> 1000 ppm) negli animali, l'etilbenzene era fetotossico causando una diminuzione del peso corporeo fetale (bwt) e un aumento delle variazioni scheletriche5.

L'esposizione al toluene proviene da vernici industriali e diluenti per vernici, fumo di tabacco e combustibili fossili6. Il toluene ha effetti inebrianti e gratificanti nel cervello. L'esposizione acuta agli inalanti ha effetti dose-dipendenti e reversibili come la depressione del sistema nervoso centrale (SNC). Alte concentrazioni possono causare sedazione e anestesia, mentre concentrazioni più elevate possono provocare coma o morte per depressione respiratoria. Al momento del parto, i neonati esposti al toluene erano tipicamente prematuri e/o ritardati nella crescita come Inoltre, man mano che i bambini crescono, diventano evidenti una serie di ritardi e menomazioni dello sviluppo (ad esempio, disturbi del linguaggio, ritardo della crescita, iperattività, disfunzione cerebellare)7.

Il tricloroetilene (TCE) e il percloroetilene (PCE) fanno parte dei COV e dell'inquinamento atmosferico. È noto che il rischio di epilessia e di alcuni tipi di cancro come il cancro cervicale può aumentare tra gli adulti esposti ad acqua potabile contaminata da PCE. L'esposizione durante la gestazione e la prima infanzia e l'esposizione a un importante metabolita del TCE, il TCAA (acido tricloroacetico), somministrato nell'acqua da bere, ha determinato un aumento del numero di siti di impianto e di riassorbimento e teratogenicità cardiaca selettiva8,9.

Elementi in metallo pesante:

L'assunzione di metallo può avvenire tramite aria, acqua e cibo. L'esposizione all'inquinamento atmosferico include l'inalazione o l'ingestione di particolato ultrafine, chiamato anche nanoparticelle. Studi epidemiologici hanno costantemente trovato un'associazione tra piccoli aumenti del particolato urbano ed effetti sulla salute, tra cui un aumento della morbilità e della mortalità nelle persone con malattie respiratorie e cardiache. Tutti i metalli in eccesso possono causare malattie. L'esposizione a lungo termine al metallo è una causa di un maggiore accumulo di metallo in una varietà di tessuti corporei. Alcuni metalli sono più tossici di altri10.

Gli elementi prevalenti che si trovano nel suolo nella baia di Haifa:

• Nichel (Ni) - La sensibilità al nichel è l'effetto nocivo più comune per la salute negli esseri umani. Le persone che lavorano nelle raffinerie di nichel o negli impianti di lavorazione del nichel sono più colpite da bronchite cronica, asma e ridotta funzionalità polmonare rispetto alla popolazione generale.
• Piombo (Pb) - disturbi neurologici e disturbi dell'apprendimento possono inattivare gli enzimi, influenzando così la produzione di globuli rossi, la funzione degli aminoacidi e il numero di sistemi biochimici nel corpo. L'esposizione al piombo è associata ad un aumentato rischio di aborto spontaneo e natimortalità potenzialmente a causa della rottura della placenta.
• Cromo (Cr) - si trova in tutte le fasi dell'ambiente, inclusi aria, acqua e suolo, e le sue numerose forme chimiche sono inquinanti con gravi implicazioni per l'ambiente e la salute umana. Il cromo esavalente (Cr6) si presenta nell'ambiente dall'erosione dei depositi naturali di cromo, ma è anche un prodotto di processi industriali. Esistono casi dimostrati di rilascio di Cr6 nell'ambiente a causa di perdite, stoccaggio inadeguato o pratiche di smaltimento dei rifiuti industriali inadeguate.
• Mercurio (Hg) - influisce sulla funzione nervosa centrale. Una fonte di ciò è l'esposizione all'aria respirabile da fuoriuscite, inceneritori e industrie che bruciano combustibili contenenti mercurio. Il mercurio, a livelli elevati, può danneggiare il cervello, i reni e il feto in via di sviluppo. L'esposizione a breve termine ad alti livelli di vapori di mercurio metallico può causare danni ai polmoni, nausea, vomito, diarrea, aumento della pressione sanguigna o della frequenza cardiaca, eruzioni cutanee e irritazione oculare11.
• L'elevata esposizione al cadmio durante la gravidanza può essere inversamente associata alla funzione cognitiva dei bambini misurata in età prescolare. È stato dimostrato che l'esposizione al cadmio provoca aborto spontaneo e nati morti nelle madri esposte, potenzialmente attraverso livelli ridotti di antiossidanti o una maggiore perossidazione lipidica con conseguente stress ossidativo12.
• Mangenase (Mn) - viene utilizzato nella produzione di acciaio per migliorare la durezza, la rigidità e la resistenza. Può essere utilizzato come additivo nella benzina per migliorare il numero di ottano del gas. L'esposizione ad alti livelli di manganese nell'aria può causare irritazione ai polmoni ed effetti sulla riproduzione.13 Il sistema nervoso centrale è un organo bersaglio comune per molti metalli ambientali. Gli effetti avversi dell'esposizione ai metalli pesanti nei periodi prenatale e della prima infanzia sono motivo di crescente preoccupazione in termini di esposizione elevata in base al peso corporeo, percorsi metabolici immaturi, delicati processi di sviluppo ed effetti sul corso della vita. L'esposizione prenatale al piombo e al mercurio è stata correlata ad anomalie congenite e disturbi dello sviluppo neurologico. I metalli possono interagire per causare effetti sinergici o antagonisti sullo sviluppo neurologico che sono diversi dagli effetti principali dell'esposizione a ciascun metallo da solo. L'esposizione ai metalli durante il periodo prenatale e l'infanzia può influenzare lo sviluppo neurologico/cognitivo e comportamentale14.

Se più fattori di rischio come l'esposizione genetica, etnica e ambientale coincidono, è più probabile che lo sviluppo della malattia progredisca. L'esposizione a metalli pesanti durante la gravidanza è associata ad un aumento del rischio di aborto spontaneo e/o di nati morti.

I metalli pesanti possono essere regolarmente mobilitati durante le operazioni di fratturazione idraulica e in alcuni casi è stato dimostrato che contaminano le acque superficiali e sotterranee (ad es. Piombo), sono anche contaminanti involontari nei fluidi di fratturazione.

Ritardanti di fiamma bromurati I ritardanti di fiamma bromurati (BFR) costituiscono un gruppo di sostanze chimiche che vengono utilizzate in tutto il mondo per ridurre le lesioni da incendio ei danni materiali. Si trovano in polimeri (polistirene espanso, polistirene ad alto impatto, resine epossidiche) che sono incorporati in un'ampia varietà di prodotti di consumo (tessuti, mobili in schiuma, schiume isolanti, apparecchiature elettriche, elettrodomestici da cucina, televisori e computer). Nel 2000, è stato stimato che ogni anno venivano prodotte > 200.000 tonnellate di BFR. Esistono attualmente cinque BFR principali: tre miscele commerciali di eteri di difenile polibromurato (penta-, octa- e deca-BDE), esabromociclododecano (HBCD) e tetrabromobisfenolo A (TBBPA) normalmente presenti in un'ampia varietà di beni di consumo. Poiché i BFR fuoriescono dai prodotti fabbricati e questi prodotti vengono scaricati nell'ambiente, siamo esposti a BFR provenienti da un'ampia varietà di fonti.

La concentrazione di BFR nell'ambiente è aumentata drasticamente negli ultimi due decenni mentre, grazie alle politiche normative internazionali, quella di altri noti tossici (DDT, piombo, PCB) è diminuita.

Si ritiene che l'esposizione attraverso alimenti contaminati, in particolare carne e latticini, sia la principale fonte di esposizione al BFR negli esseri umani.

È stato riferito che neonati e bambini piccoli hanno concentrazioni sieriche più elevate rispetto ai bambini più grandi e agli adulti, poiché si ritiene generalmente che i bambini siano più vulnerabili agli insulti tossicologici. Scienziati negli Stati Uniti hanno riferito che i livelli mediani di BDE nel latte materno umano sono aumentati di quasi 10 volte dagli anni '90 all'inizio degli anni 2000. Il periodo in utero è un periodo critico per l'esposizione; tuttavia, vi è una scarsità di informazioni riguardo all'esposizione al BFR durante le prime fasi dello sviluppo umano. Uno studio che ha monitorato i livelli di tetra-otta-BDE nel fegato e nella placenta del feto umano tra la prima e la metà della gestazione dal 1998 al 2006, ha dimostrato non solo che queste sostanze tossiche attraversano la placenta fin dall'età fetale di nove settimane, ma anche che il tessuto fetale del 2006 i livelli sono >5 volte più alti rispetto a nove anni prima. Pertanto, anche l'esposizione al BFR fetale è in aumento.

Sebbene il carico di BFR negli esseri umani sia in aumento e le esposizioni si verifichino sin dalle prime fasi dello sviluppo, le conseguenze sono relativamente inesplorate. Ad oggi sono stati pubblicati tre studi clinici sui potenziali effetti dell'esposizione in utero al BFR e sull'esito fetale. Livelli elevati di BFR nel latte materno erano significativamente correlati con peso alla nascita, lunghezza alla nascita, dimensioni della testa, circonferenza toracica e indice di massa corporea inferiori. Sono state riportate associazioni significative tra i livelli sierici materni di BFR a 35 settimane di gestazione ei livelli di diversi ormoni sessuali (testosterone, estradiolo, LH, SHBG) nella prole di 3 mesi di sesso femminile e maschile. Inoltre, Main e colleghi hanno trovato livelli di BFR significativamente più alti nel latte materno di madri i cui figli appena nati avevano criptorchidismo. Se non trattato, il criptorchidismo può portare a gravi problemi legati alla riproduzione: basso numero di spermatozoi e infertilità, nonché un aumento da 2 a 8 volte del rischio di cancro ai testicoli. Questi dati suggeriscono che i BFR hanno un impatto sulle prime fasi dello sviluppo umano e che almeno un risultato sono i sistemi riproduttivi anormali. Questo è un problema serio: non solo la salute di un individuo è potenzialmente compromessa, ma anche quella delle generazioni future.

Ftalati Gli ftalati sono una classe di prodotti chimici ad alto volume di produzione utilizzati in un'ampia varietà di prodotti di consumo. Sono comunemente usati come plastificanti per aumentare la flessibilità e la durata. Sono anche usati per contenere fragranze e come propellenti. La produzione globale di ftalati è aumentata notevolmente dalla seconda guerra mondiale e attualmente si stima che superi i 3,5 milioni di tonnellate/anno. Il DEHP costituisce circa il 50% della quota di mercato, ma anche gli usi di DBP e BBzP sono elevati (> 100.000 tonnellate/anno ciascuno). L'uso diffuso ha provocato una contaminazione ubiquitaria, anche dell'ambiente interno, con esposizioni più elevate nei paesi industrializzati rispetto a quelli in via di sviluppo. La tabella 1 sottostante mostra le fonti di esposizione dei diesteri ftalati che saranno valutati nello studio proposto.

Alcuni studi recenti ritengono che l'esposizione prenatale agli ftalati sia associata a riduzioni della crescita fetale, durata della gravidanza più breve, funzione tiroidea perturbata e deficit sia cognitivi che comportamentali nei bambini. Sono chiaramente necessari più dati per caratterizzare completamente gli effetti sulla salute nelle popolazioni vulnerabili di donne incinte e bambini.

Obiettivi specifici:

1. Valutare il carico corporeo di metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati attraverso la misurazione di queste sostanze chimiche nel siero e nelle urine materne e paterne, nel sangue del cordone ombelicale, nel latte materno e nel meconio neonatale in diverse sottopopolazioni rappresentative.
2. Esaminare le associazioni tra esposizione a metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati e (a) complicazioni della gravidanza, (b) dati antropometrici alla nascita (es. peso alla nascita aggiustato per età gestazionale, indice ponderale, circonferenza cranica aggiustata per età gestazionale) e (c) incidenza di criptorchidismo, (d) funzione tiroidea materna e infantile.
3. Stabilire un archivio biologico di questi media per studi futuri e stabilire metodi di follow-up per questa coorte per valutare successivamente lo sviluppo e la crescita nei neonati, nei bambini e nei bambini.

Pazienti e metodi:

I pazienti saranno reclutati da tre sale parto in Israele: "Assaf Harofeh Medical Center", "Lis (Sorasky) Medical Center" e "Rambam Medical Center", tutti insieme con circa 21.000 nascite all'anno, che rappresentano tutte le sottopopolazioni in Israele. Verranno reclutati 500 trio madre-padre-bambino (per un totale di 4500).

All'arrivo in sala parto, dopo aver firmato il consenso informato, alle madri e ai padri verranno prelevati sangue e urine per i livelli di Metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati. Contestualmente alle madri verranno prelevati anche i test di funzionalità tiroidea. Dopo il parto, verrà prelevato il sangue del cordone ombelicale e il meconio dal neonato. Saranno raccolti anche capelli, unghie e latte materno. Dalle madri I campioni saranno analizzati per metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati. Durante la loro permanenza in ospedale, madri e padri compileranno un questionario standardizzato riguardante i fattori dello stile di vita, le informazioni di base e le opportunità di esposizione. Informazioni dettagliate sulla storia familiare, la gravidanza precedente e attuale, il metodo di consegna, le complicanze perinatali e l'esito della gravidanza saranno registrate dalle cartelle cliniche.

Fattibilità della ricerca:

I reparti parto, materno e neonatale di tutti i centri medici hanno un gran numero di parti all'anno. La popolazione ammessa in questi centri è rappresentativa della popolazione in Israele. Poiché le analisi del sangue fanno parte dell'ammissione in sala parto e poiché i neonati non avranno una procedura invasiva (meconio), ci aspettiamo che molte coppie partecipino a questo studio innovativo. Il nostro approccio completo, utilizzando una combinazione di un questionario standardizzato, siero materno e paterno, sangue del cordone ombelicale, urine, latte materno e analisi del meconio delle sostanze chimiche, fornirà una definizione dettagliata dello stato del carico corporeo di ciascun soggetto. Abbiamo i mezzi e il desiderio di facilitare lo scambio di conoscenze tra scienziati di base e clinici, tra coloro che generano conoscenza e coloro che la utilizzano nello sviluppo di politiche e regolamenti, nonché tra scienziati, operatori sanitari e il pubblico in generale.

Contributo previsto alla salute ambientale in Israele:

Questi saranno i primi dati sull'esposizione delle sottopopolazioni a metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati in Israele. I livelli di meconio neonatale forniranno informazioni importanti sull'entità dell'esposizione durante gli ultimi mesi di gravidanza e, quindi, forniranno approfondimenti sulla natura bioaccumulativa di questi metalli pesanti, COV, PBDE e ftalati durante le prime fasi dello sviluppo umano, dati importanti per il rischio futuro valutazioni. Il nostro approccio globale fornirà informazioni dettagliate sullo stato di ciascun soggetto. Tali nuove conoscenze porterebbero anche allo sviluppo di strategie preventive e di consulenza per uomini e donne con elevata esposizione a BFR e ftalati al fine di ridurre al minimo i rischi di esiti avversi. Le strategie di trasferimento delle conoscenze sono essenziali affinché il pubblico in generale, gli operatori sanitari, gli scienziati e le autorità di regolamentazione politiche/legislative dispongano delle conoscenze adeguate su cui basare le proprie conoscenze e raccomandazioni per il futuro. In questo modo, la conoscenza generata faciliterà lo sviluppo di strategie di prevenzione per ridurre al minimo i rischi per la salute della popolazione israeliana.