Indukce imunitně zprostředkovaného abscOpal efektu prostřednictvím STEreotaktické radiační terapie u pacientů s metastatickým melanomem léčených inhibitory PD-1 + CTLA-4 (BOOSTER MELANOMA)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky prokázaným metastatickým a/nebo neresekabilním melanomem (stadium IIIc-IV, M1a-c podle AJCC 8. vydání), včetně slizničního melanomu, bez známek aktivního intrakraniálního onemocnění.
2. Pacienti s nádorovou expresí PD-L1 <1 %.
3. Pacienti jsou zahrnuti bez ohledu na stav mutace BRAFV600. Stav mutace BRAFV600 musí být zdokumentován.
4. Pacienti s metastatickou lézí lokalizovanou na játrech, plicích nebo kosti a způsobilí pro SBRT.
5. Pacienti by měli mít alespoň dvě léze: jednu lézi k ozáření a jednu vzdálenou lézi, která bude sloužit jako kontrola. Léze k ozařování bude vybrána na základě symptomatologie, bezpečnosti a/nebo lokalizace. Přednostně by obě léze měly být měřitelné podle RECIST 1.1. Pokud je měřitelná pouze kontrolní léze, ale ne ozářená léze, bude způsobilost projednána se sponzorem.
6. Věk ≥18 let v době vstupu do studia.
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Pacienti schopní se zúčastnit a ochotni dát informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií a dodržovat protokol studie.

10. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria a měly by být získány před zahájením léčby:

    • Bílý krevní obraz (WBC) ≥ 2000/μl
    • Neutrofily ≥ 1500/μL
    • Krevní destičky ≥ 100 x 103/μL
    • Hemoglobin > 9,0 g/dl
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 40 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (kromě subjektů s metastázami v játrech, kteří mohou mít AST/ALT ≤ 5 x ULN)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
11. Adekvátní srdeční a respirační funkce definované jako New York Heart Association (NYHA) třída 1 a SaO2 > 90 %.
12. Pacient musí být naivní na systémovou léčbu lokálně pokročilého a/nebo metastatického onemocnění (tj. bez předchozí systémové protinádorové léčby pokročilého onemocnění; stadium IIIc a IV). Předchozí adjuvantní terapie (včetně interferonu α a ipilimumabu) je povolena, pokud byla dokončena alespoň 12 týdnů před zahájením léčby a všechny související nežádoucí účinky se buď vrátily na výchozí hodnotu, nebo se stabilizovaly.
13. Předchozí radioterapie nebo radiochirurgie musí být dokončeny alespoň 4 týdny před první dávkou hodnocené léčby.
14. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat dvě vhodné metody antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 23 týdnů (30 dnů plus doba potřebná k tomu, aby Nivolumab/Ipilimumab podstoupil pět poločasů rozpadu) po poslední dávce hodnoceného léku.
15. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před zahájením studijní léčby.
16. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat dvě metody antikoncepce včetně alespoň jedné metody s mírou selhání nižší než 1 % ročně po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují
17. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který potenciálně brání dodržování protokolu studie a sledování po plánu přerušení léčby.
18. Pacientka napojená na sociální zdravotní pojišťovnu ve Francii.

Kritéria vyloučení:

1. Pacientka je těhotná nebo kojící.
2. Uveální melanom.
3. Aktivní a/nebo symptomatická intrakraniální metastáza (včetně melanomatózní meningitidy).
4. Předchozí léčba inhibitory B-RAF nebo MEK během 12 týdnů před zahájením léčby.
5. Přecitlivělost na léky studie.
6. Jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
7. Klinicky významná srdeční dysfunkce včetně vrozených, familiárních a genetických srdečních poruch, současná nestabilní angina pectoris, současné symptomatické městnavé srdeční selhání NYHA třídy 2 a vyšší, současná nekontrolovaná hypertenze ≥ 3. stupně; Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu (LLN) nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší.
8. pacient s aktivním maligním onemocněním jiným než melanom nebo předchozím onemocněním v posledních 3 letech; kromě pacientek s resekovaným bazaliomem nebo resekovaným vřetenobuněčným karcinomem, resekovaným karcinomem in situ děložního čípku a resekovaným karcinomem in situ prsu.
9. Aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, roztroušenou sklerózu, optickou nevritidu a demyelinizační neuropatii. Subjektům je povoleno zapsat se, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.
10. Pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo virus hepatitidy C (kyselina ribonukleová nebo protilátka proti HCV) indikující akutní nebo chronickou infekci.
11. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
12. Očkování jakoukoli živou atenuovanou konvenční vakcínou během 3 měsíců před zahájením studijní léčby.
13. Jakákoli současná závažná nebo nekontrolovaná nemoc, včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci.
14. Pacient zařazený do jiné studie s experimentální molekulou a/nebo postupem.
15. Neochota nebo neschopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
16. Jakákoli psychologická, rodinná, geografická nebo sociální situace, podle úsudku zkoušejícího, která potenciálně brání souladu léčby a protokolu studie.
17. Pacient, který ztratil svobodu správním nebo soudním rozhodnutím nebo který je v opatrovnictví.