Induzione dell'effetto aBscOpal immuno-mediato attraverso la radioterapia stereotattica in pazienti con melanoma metastatico trattati con inibitori PD-1 + CTLA-4 (BOOSTER MELANOMA)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con melanoma metastatico e/o non resecabile istologicamente provato (stadio IIIc-IV, M1a-c come da AJCC 8a edizione), compreso il melanoma della mucosa, senza evidenza di malattia intracranica attiva.
2. Pazienti con espressione tumorale PD-L1 <1%.
3. I pazienti sono inclusi indipendentemente dallo stato della mutazione BRAFV600. Lo stato della mutazione BRAFV600 deve essere documentato.
4. Pazienti con una lesione metastatica localizzata su fegato, polmone o osso e idonei per un SBRT.
5. I pazienti devono presentare almeno due lesioni: una lesione da irradiare e una lesione distante che servirà da controllo. La lesione da irradiare sarà selezionata sulla base della sintomatologia, della sicurezza e/o della localizzazione. Preferibilmente, entrambe le lesioni dovrebbero essere misurabili secondo RECIST 1.1. Se solo la lesione di controllo è misurabile ma non la lesione irradiata, l'idoneità verrà discussa con lo sponsor.
6. Età ≥18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. - Pazienti in grado di partecipare e disposti a fornire il consenso informato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio e a rispettare il protocollo dello studio.

10. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti prima dell'inizio del trattamento:

    • Conta dei globuli bianchi (WBC) ≥ 2000/μL
    • Neutrofili ≥ 1500/μL
    • Piastrine ≥ 100 x103/μL
    • Emoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault)
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (ad eccezione dei soggetti con metastasi epatiche, che possono avere AST/ALT ≤ 5 x ULN)
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
11. Adeguate funzioni cardiache e respiratorie definite come New York Heart Association (NYHA) classe 1 e SaO2 > 90%.
12. Il paziente deve essere naïve al trattamento sistemico per la malattia localmente avanzata e/o metastatica (ovvero, nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per la malattia avanzata; stadio IIIc e IV). Le precedenti terapie adiuvanti (inclusi interferone α e ipilimumab) sono consentite se sono state completate almeno 12 settimane prima dell'inizio del trattamento e tutti gli eventi avversi correlati sono tornati al basale o si sono stabilizzati.
13. La precedente radioterapia o radiochirurgia deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare due metodi contraccettivi appropriati per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché Nivolumab/Ipilimumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
15. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare due metodi contraccettivi, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (cioè che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione
17. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che potenzialmente ostacoli il rispetto del protocollo di studio e il follow-up dopo il programma di interruzione del trattamento.
18. Paziente affiliato a un'assicurazione sanitaria sociale in Francia.

Criteri di esclusione:

1. Paziente incinta o che allatta.
2. Melanoma uveale.
3. Metastasi intracraniche attive e/o sintomatiche (inclusa meningite melanomatosa).
4. Precedente trattamento con inibitori B-RAF o MEK entro 12 settimane prima dell'inizio del trattamento.
5. Ipersensibilità ai farmaci dello studio.
6. - Qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
7. Disfunzione cardiaca clinicamente significativa incluse patologie cardiache congenite, familiari e genetiche, angina instabile in atto, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in atto di classe NYHA 2 e superiore, ipertensione non controllata in atto ≥ grado 3; Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale della norma (LLN) o inferiore al 50%, a seconda di quale sia il più basso.
8. Paziente con tumore maligno attivo diverso dal melanoma o una storia precedente negli ultimi 3 anni; ad eccezione dei pazienti con carcinoma a cellule basali resecato o carcinoma a cellule fusiformi resecato, carcinoma resecato in situ della cervice e carcinoma resecato in situ della mammella.
9. Malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, inclusa ma non limitata a sclerosi multipla, nevrite ottica e neuropatia demielinizzante. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno.
10. Test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o del virus dell'epatite C (acido ribonucleico o anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.
11. Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
12. Vaccinazione con qualsiasi vaccino convenzionale vivo attenuato nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
13. Qualsiasi malattia attuale grave o non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva.
14. Paziente incluso in un altro studio con una molecola e/o procedura sperimentale.
15. Riluttanza o incapacità di fornire il consenso informato scritto.
16. Qualsiasi situazione psicologica, familiare, geografica o sociale, secondo il giudizio dello sperimentatore, che potenzialmente impedisce la conformità del trattamento e del protocollo di studio.
17. Paziente che ha perso la propria libertà per sentenza amministrativa o giudiziaria o che è sotto tutela.