Индукция иммуноопосредованного эффекта aBscOpal с помощью STEреотаксической лучевой терапии у пациентов с метастатической меланомой, получавших лечение ингибиторами PD-1 + CTLA-4 (BOOSTER MELANOMA)

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически доказанной метастатической и/или нерезектабельной меланомой (стадии IIIc-IV, M1a-c согласно 8-му изданию AJCC), включая меланому слизистой оболочки, без признаков активного внутричерепного заболевания.
2. Пациенты с экспрессией опухолевого PD-L1 <1%.
3. Пациенты включены независимо от статуса мутации BRAFV600. Статус мутации BRAFV600 должен быть задокументирован.
4. Пациенты с метастатическим поражением печени, легких или костей, подходящие для SBRT.
5. У пациентов должно быть как минимум два поражения: одно поражение, подлежащее облучению, и одно отдаленное поражение, которое будет служить контролем. Поражение, подлежащее облучению, будет выбрано на основе симптоматики, безопасности и/или местоположения. Желательно, чтобы оба поражения поддавались измерению в соответствии с RECIST 1.1. Если поддается измерению только контрольное поражение, но не облученное поражение, право на участие будет обсуждаться со спонсором.
6. Возраст ≥18 лет на момент начала исследования.
7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
8. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
9. Пациенты, способные участвовать и желающие дать информированное согласие до выполнения любых процедур, связанных с исследованием, и соблюдать протокол исследования.

10. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям и должны быть получены до начала лечения:

    • Количество лейкоцитов (WBC) ≥ 2000/мкл
    • Нейтрофилы ≥ 1500/мкл
    • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
    • Гемоглобин > 9,0 г/дл
    • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин (при использовании формулы Кокрофта-Голта)
    • АСТ/АЛТ ≤ 3 x ВГН (за исключением пациентов с метастазами в печень, у которых может быть АСТ/АЛТ ≤ 5 x ВГН)
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл)
11. Адекватная сердечная и дыхательная функции, определенная как класс 1 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и SaO2> 90%.
12. Пациент должен быть наивным в отношении системного лечения местно-распространенного и/или метастатического заболевания (т. е. без предшествующей системной противоопухолевой терапии при распространенном заболевании; стадии IIIc и IV). Предшествующая адъювантная терапия (включая интерферон-α и ипилимумаб) разрешена, если она была завершена не менее чем за 12 недель до начала лечения и все связанные НЯ либо вернулись к исходному уровню, либо стабилизировались.
13. Предыдущая лучевая терапия или радиохирургия должны быть завершены как минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата.
14. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать два подходящих метода контрацепции, чтобы избежать беременности в течение 23 недель (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом/ипилимумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы исследуемого препарата.
15. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
16. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать два метода контрацепции, включая по крайней мере один метод с частотой неудач менее 1% в год в течение 31 недели после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщины, не способные к деторождению (т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные), а также мужчины с азооспермией не нуждаются в контрацепции.
17. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и последующему наблюдению после прекращения лечения.
18. Пациент, связанный с системой социального медицинского страхования во Франции.

Критерий исключения:

1. Пациентка беременна или кормит грудью.
2. Увеальная меланома.
3. Активные и/или симптоматические внутричерепные метастазы (включая меланоматозный менингит).
4. Предшествующее лечение ингибиторами B-RAF или MEK в течение 12 недель до начала лечения.
5. Повышенная чувствительность к исследуемым препаратам.
6. Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
7. Клинически значимая сердечная дисфункция, включая врожденные, семейные и генетические заболевания сердца, текущая нестабильная стенокардия, текущая симптоматическая застойная сердечная недостаточность 2 класса по NYHA и выше, текущая неконтролируемая артериальная гипертензия ≥ 3 степени; Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы (НГН) или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.
8. Пациент с активным злокачественным новообразованием, отличным от меланомы, или в анамнезе в течение последних 3 лет; за исключением пациентов с резецированной базально-клеточной карциномой или резекцией веретеноклеточной карциномы, резецированной карциномой in situ шейки матки и резецированной карциномой in situ молочной железы.
9. Активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, включая рассеянный склероз, оптический неврит и демиелинизирующую невропатию, но не ограничиваясь ими. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
10. Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или вирус гепатита С (рибонуклеиновая кислота или антитела к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
11. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
12. Вакцинация любой живой аттенуированной обычной вакциной в течение 3 месяцев, предшествующих началу исследуемого лечения.
13. Любое текущее тяжелое или неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию.
14. Пациент включен в другое исследование с экспериментальной молекулой и/или процедурой.
15. Нежелание или неспособность предоставить письменное информированное согласие.
16. Любая психологическая, семейная, географическая или социальная ситуация, по мнению исследователя, потенциально препятствующая соблюдению режима лечения и протокола исследования.
17. Пациент, лишенный свободы в административном или судебном порядке или находящийся под опекой.