Induktion einer immunvermittelten aBscOpal-Wirkung durch STEReotaktische Strahlentherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit PD-1 + CTLA-4-Inhibitoren behandelt werden (BOOSTER-MELANOM)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem metastasiertem und/oder inoperablem Melanom (Stadium IIIc-IV, M1a-c gemäß AJCC 8. Ausgabe), einschließlich Schleimhautmelanom, ohne Anzeichen einer aktiven intrakraniellen Erkrankung.
2. Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression <1 %.
3. Die Patienten werden unabhängig vom BRAFV600-Mutationsstatus eingeschlossen. Der BRAFV600-Mutationsstatus muss dokumentiert werden.
4. Patienten mit einer metastatischen Läsion in Leber, Lunge oder Knochen, die für eine SBRT in Frage kommen.
5. Patienten sollten mindestens zwei Läsionen aufweisen: eine zu bestrahlende Läsion und eine entfernte Läsion, die als Kontrolle dient. Die zu bestrahlende Läsion wird auf der Grundlage der Symptomatik, Sicherheit und/oder Lage ausgewählt. Vorzugsweise sollten beide Läsionen gemäß RECIST 1.1 messbar sein. Wenn nur die Kontrollläsion messbar ist, nicht jedoch die bestrahlte Läsion, wird die Eignung mit dem Sponsor besprochen.
6. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Patienten, die teilnehmen können und bereit sind, vor der Durchführung studienbezogener Verfahren ihre Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten.

10. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten vor Beginn der Behandlung erhoben werden:

    • Weißes Blutbild (WBC) ≥ 2000/μL
    • Neutrophile ≥ 1500/μL
    • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μL
    • Hämoglobin > 9,0 g/dl
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (außer Patienten mit Lebermetastasen, die AST/ALT ≤ 5 x ULN haben können)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Personen mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können)
11. Angemessene Herz- und Atemfunktionen, definiert als Klasse 1 der New York Heart Association (NYHA) und SaO2 > 90 %.
12. Der Patient muss keine systemische Behandlung bei lokal fortgeschrittener und/oder metastasierender Erkrankung erhalten haben (d. h. keine vorherige systemische Krebstherapie bei fortgeschrittener Erkrankung; Stadium IIIc und IV). Vorherige adjuvante Therapien (einschließlich Interferon α und Ipilimumab) sind zulässig, wenn diese mindestens 12 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurden und alle damit verbundenen Nebenwirkungen entweder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind oder sich stabilisiert haben.
13. Eine vorherige Strahlentherapie oder Radiochirurgie muss mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zwei geeignete Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab/Ipilimumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden.
15. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
16. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen für einen Zeitraum von 31 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zwei Verhütungsmethoden anwenden, darunter mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. postmenopausale oder chirurgisch unfruchtbare Frauen) sowie Männer mit Azoospermie benötigen keine Empfängnisverhütung
17. Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und die Nachsorge nach dem Behandlungsabbruchplan behindern.
18. Patient, der einer sozialen Krankenversicherung in Frankreich angeschlossen ist.

Ausschlusskriterien:

1. Patientin ist schwanger oder stillt.
2. Aderhautmelanom.
3. Aktive und/oder symptomatische intrakranielle Metastasierung (einschließlich melanomatöser Meningitis).
4. Vorherige Behandlung mit B-RAF- oder MEK-Inhibitoren innerhalb von 12 Wochen vor Behandlungsbeginn.
5. Überempfindlichkeit gegen die Medikamente der Studie.
6. Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen > 10 mg Prednisonäquivalente pro Tag sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
7. Klinisch signifikante Herzfunktionsstörung, einschließlich angeborener, familiärer und genetischer Herzerkrankungen, aktuelle instabile Angina pectoris, aktuelle symptomatische Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse 2 und höher, aktuelle unkontrollierte Hypertonie ≥ Grad 3; Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) liegt unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
8. Patient mit aktiver bösartiger Erkrankung außer Melanom oder einer Vorgeschichte von Vorerkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre; mit Ausnahme von Patienten mit reseziertem Basalzellkarzinom oder reseziertem Spindelzellkarzinom, reseziertem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses und reseziertem Carcinoma in situ der Brust.
9. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Multiple Sklerose, optische Nevritis und demyelinisierende Neuropathie. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, eine Resthypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung haben, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie ohne einen externen Auslöser erneut auftreten.
10. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV sAg) oder Hepatitis-C-Virus (Ribonukleinsäure oder HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
11. Bekannte positive Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
12. Impfung mit einem abgeschwächten konventionellen Lebendimpfstoff innerhalb der 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung.
13. Jede aktuelle schwere oder unkontrollierte Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine anhaltende oder aktive Infektion.
14. Patient, der in eine andere Studie mit einem experimentellen Molekül und/oder Verfahren einbezogen wurde.
15. Unwilligkeit oder Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
16. Jegliche psychologische, familiäre, geografische oder soziale Situation, die nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise die Einhaltung der Behandlung und des Studienprotokolls verhindert.
17. Patient, der durch behördliche oder gerichtliche Entscheidung seine Freiheit eingebüßt hat oder unter Vormundschaft steht.