Inducción del efecto aBscOpal inmunomediado mediante radioterapia estereotáctica en pacientes con melanoma metastásico tratados con inhibidores de PD-1 + CTLA-4 (BOOSTER MELANOMA)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con melanoma metastásico y/o no resecable comprobado histológicamente (estadio IIIc-IV, M1a-c según AJCC 8.ª edición), incluido el melanoma mucoso, sin evidencia de enfermedad intracraneal activa.
2. Pacientes con expresión tumoral de PD-L1 <1%.
3. Los pacientes se incluyen independientemente del estado de mutación BRAFV600. Debe documentarse el estado de la mutación BRAFV600.
4. Pacientes con una lesión metastásica localizada en hígado, pulmón o hueso y elegibles para una SBRT.
5. Los pacientes deben presentar al menos dos lesiones: una lesión a irradiar y una lesión a distancia que servirá de control. La lesión a irradiar se seleccionará en función de la sintomatología, seguridad y/o localización. Preferiblemente, ambas lesiones deben ser medibles según RECIST 1.1. Si solo se puede medir la lesión de control pero no la lesión irradiada, la elegibilidad se discutirá con el patrocinador.
6. Edad ≥18 años al momento de ingreso al estudio.
7. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
8. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
9. Pacientes capaces de participar y dispuestos a dar su consentimiento informado antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio y de cumplir con el protocolo del estudio.

10. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios y deben obtenerse antes de comenzar el tratamiento:

    • Conteo de glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000/μL
    • Neutrófilos ≥ 1500/μL
    • Plaquetas ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobina > 9,0 g/dL
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault)
    • AST/ALT ≤ 3 x ULN (excepto sujetos con metástasis hepática, que pueden tener AST/ALT ≤ 5 x ULN)
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
11. Funciones cardiacas y respiratorias adecuadas definidas como clase 1 de la New York Heart Association (NYHA) y SaO2 > 90%.
12. El paciente debe ser vírgenes al tratamiento sistémico para la enfermedad localmente avanzada y/o metastásica (es decir, sin tratamiento anticanceroso sistémico previo para la enfermedad avanzada; estadio IIIc y IV). Las terapias adyuvantes previas (incluidos el interferón α y el ipilimumab) están permitidas si se completaron al menos 12 semanas antes del inicio del tratamiento y todos los eventos adversos relacionados volvieron al valor inicial o se estabilizaron.
13. La radioterapia o radiocirugía previa debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
14. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben usar dos métodos anticonceptivos apropiados para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab/Ipilimumab experimente cinco semividas) después de la última dosis del fármaco en investigación.
15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
16. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar dos métodos anticonceptivos, incluido al menos un método con una tasa de falla de menos del 1% por año durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.
17. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que potencialmente dificulte el cumplimiento del protocolo del estudio y el seguimiento tras la suspensión del tratamiento.
18. Paciente afiliado a un Seguro Social de Salud en Francia.

Criterio de exclusión:

1. Paciente embarazada o en período de lactancia.
2. Melanoma uveal.
3. Metástasis intracraneal activa y/o sintomática (incluyendo meningitis melanomatosa).
4. Tratamiento previo con inhibidores de B-RAF o MEK dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
5. Hipersensibilidad a los fármacos del estudio.
6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7. Disfunción cardíaca clínicamente significativa que incluye trastornos cardíacos congénitos, familiares y genéticos, angina inestable actual, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática actual de NYHA clase 2 y superior, hipertensión no controlada actual ≥ grado 3; Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional (LLN) o por debajo del 50 %, lo que sea menor.
8. Paciente con malignidad activa que no sea melanoma o antecedentes previos en los últimos 3 años; excepto para pacientes con carcinoma basocelular resecado o carcinoma fusocelular resecado, carcinoma in situ resecado de cuello uterino y carcinoma in situ resecado de mama.
9. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que incluye, entre otras, esclerosis múltiple, nefritis óptica y neuropatía desmielinizante. Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
10. Prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el virus de la hepatitis C (ácido ribonucleico o anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
11. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
12. Vacunación con cualquier vacuna convencional viva atenuada dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
13. Cualquier enfermedad actual grave o no controlada, incluidas, entre otras, infecciones activas o en curso.
14. Paciente incluido en otro estudio con una molécula experimental y/o procedimiento.
15. Falta de voluntad o incapacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito.
16. Cualquier situación psicológica, familiar, geográfica o social, a juicio del investigador, que potencialmente impida el cumplimiento del tratamiento y del protocolo del estudio.
17. Paciente que haya perdido su libertad por sentencia administrativa o judicial o que se encuentre bajo tutela.