Wywoływanie efektu aBscOpal o podłożu immunologicznym poprzez radioterapię STEReotaktyczną u pacjentów z czerniakiem z przerzutami leczonych inhibitorami PD-1 + CTLA-4 (CZANIAK BOOSTER)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z potwierdzonym histologicznie czerniakiem z przerzutami i/lub nieoperacyjnym (stadium IIIc-IV, M1a-c według AJCC 8th Edition), w tym czerniak błony śluzowej, bez dowodów na czynną chorobę wewnątrzczaszkową.
2. Pacjenci z ekspresją PD-L1 w guzie <1%.
3. Pacjenci są włączeni niezależnie od statusu mutacji BRAFV600. Status mutacji BRAFV600 musi być udokumentowany.
4. Pacjenci ze zmianą przerzutową zlokalizowaną w wątrobie, płucach lub kości i kwalifikujący się do SBRT.
5. Pacjenci powinni przedstawić co najmniej dwie zmiany: jedną do napromieniania i jedną odległą, która posłuży jako kontrola. Zmiana do napromieniania zostanie wybrana na podstawie symptomatologii, bezpieczeństwa i/lub lokalizacji. Preferowane jest, aby obie zmiany były mierzalne zgodnie z RECIST 1.1. Jeśli tylko zmiana kontrolna jest mierzalna, ale nie napromieniowana, kwalifikacja zostanie omówiona ze sponsorem.
6. Wiek ≥18 lat w chwili rozpoczęcia badania.
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Pacjenci zdolni do udziału i chętni do wyrażenia świadomej zgody przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem oraz do przestrzegania protokołu badania.

10. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria i powinny być uzyskane przed rozpoczęciem leczenia:

    • Liczba białych krwinek (WBC) ≥ 2000/μl
    • Neutrofile ≥ 1500/μl
    • Płytki krwi ≥ 100 x103/μl
    • Hemoglobina > 9,0 g/dl
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min (w przypadku zastosowania wzoru Cockcrofta-Gaulta)
    • AspAT/AlAT ≤ 3 x GGN (z wyjątkiem osób z przerzutami do wątroby, u których AspAT/ALT może wynosić ≤ 5 x GGN)
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita może mieć < 3,0 mg/dl)
11. Odpowiednie funkcje serca i układu oddechowego określone jako klasa 1 według New York Heart Association (NYHA) i SaO2 > 90%.
12. Pacjent nie był wcześniej leczony ogólnoustrojowo w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej i/lub z przerzutami (tj. nie stosował wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku zaawansowanej choroby; stadium IIIc i IV). Wcześniejsze terapie adjuwantowe (w tym interferon α i ipilimumab) są dozwolone, jeśli zostały zakończone co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, a wszystkie związane z nimi działania niepożądane powróciły do ​​wartości wyjściowych lub ustabilizowały się.
13. Wcześniejsza radioterapia lub radiochirurgia muszą być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować dwie odpowiednie metody antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę przez 23 tygodnie (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu/ipilimumabu) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
15. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować dwie metody antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o współczynniku niepowodzeń poniżej 1% rocznie przez okres 31 tygodni od przyjęcia ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są w wieku rozrodczym (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji
17. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji po odstawieniu leczenia.
18. Pacjent objęty Społecznym Ubezpieczeniem Zdrowotnym we Francji.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią.
2. Czerniak błony naczyniowej oka.
3. Czynne i (lub) objawowe przerzuty do czaszki (w tym czerniakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
4. Wcześniejsze leczenie inhibitorami B-RAF lub MEK w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
5. Nadwrażliwość na badane leki.
6. Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
7. Klinicznie istotna dysfunkcja serca, w tym wrodzone, rodzinne i genetyczne zaburzenia serca, aktualna niestabilna dusznica bolesna, aktualna objawowa zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według NYHA, obecnie niekontrolowane nadciśnienie tętnicze ≥ 3. stopnia; Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa.
8. Pacjent z aktywnym nowotworem złośliwym innym niż czerniak lub wywiadem w ciągu ostatnich 3 lat; z wyjątkiem pacjentów z usuniętym rakiem podstawnokomórkowym lub rakiem wrzecionowatym, usuniętym rakiem in situ szyjki macicy i usuniętym rakiem in situ piersi.
9. Czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna, w tym między innymi stwardnienie rozsiane, zapalenie nerwu wzrokowego i neuropatia demielinizacyjna. Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego.
10. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (kwas rybonukleinowy lub przeciwciało HCV) wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję.
11. Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
12. Szczepienie jakąkolwiek żywą atenuowaną konwencjonalną szczepionką w ciągu 3 miesięcy poprzedzających rozpoczęcie leczenia w ramach badania.
13. Jakakolwiek obecna ciężka lub niekontrolowana choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja.
14. Pacjent włączony do innego badania z eksperymentalną cząsteczką i/lub procedurą.
15. Niechęć lub niemożność wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
16. Każda sytuacja psychologiczna, rodzinna, geograficzna lub społeczna, według oceny badacza, potencjalnie uniemożliwiająca przestrzeganie leczenia i protokołu badania.
17. Pacjent, który utracił wolność na mocy orzeczenia administracyjnego lub prawnego lub który jest pod kuratelą.