Vliv nikotinamidu ribosidu na funkci kosterního svalstva u subjektů se srdečním selháním

Jak se prodlužuje očekávaná délka života a klesá akutní srdeční úmrtnost, výskyt chronického srdečního selhání (HF) stále roste, a navzdory tomu se koncepční pokroky v léčbě chronického srdečního selhání v posledních několika desetiletích podstatně nezvýšily. Jednou intracelulární složkou progrese srdečního selhání je mitochondriální bioenergetická dysfunkce. Ačkoli mechanismus, na kterém je toto založeno, není zcela pochopen, nedávná metabolomická data prokázala neúplný tok metabolitů prostřednictvím oxidativní fosforylace (OX PHOS) ve HF. Souběžně s tím data ukázala, že hyperacetylace mitochondriálních bioenergetických enzymů se současným oslabením enzymatické aktivity je evidentní u HF. Dáme-li to dohromady, objevující se hypotéza implikuje nadměrnou acetylaci mitochondriálních proteinů s následným otupěním funkce bioenergetického enzymu, jako mechanismus podpírající neúplný tok přes OX PHOS vedoucí k progresi HF.

Paralelně se srdeční bioenergetickou deficiencí vykazují chronickí HF jedinci narušený kosterní sval OX PHOS, o kterém se předpokládá, že přispívá k celkové únavě a snížené toleranci cvičení. Je zajímavé, že cvičební trénink u subjektů s HF zlepšuje kapacitu mitochondriální OX PHOS kosterního svalstva a úroveň aktivity subjektu. Pohybový trénink navíc zvyšuje aktivitu mitochondriálních regulačních deacetylázových sirtuinových enzymů SIRT1 a SIRT3, paralelně se zlepšenou kapacitou kosterního svalstva OX PHOS. Narušení metabolické funkce kosterního svalstva spojené s HF současně aktivuje produkci cytokinů kosterního svalstva. Tyto zánětlivé programy jsou zase navrženy tak, aby přispěly ke zhoršení funkční kapacity u HF. Zajímavé je, že zrcadlení zlepšeného OX PHOS po cvičebních programech ve studiích HF, cvičební trénink podobně snižuje zánětlivé účinky kosterního svalstva.

Biochemické a bioenergetické důsledky zhoršené mitochondriální OX PHOS vedou ke snížení hladin NAD+, což zhoršuje mitochondriální dysfunkci inaktivací sirtuinových enzymů závislých na NAD+. Experimentální studie využívající prekurzory NAD+ ke zvýšení produkce NAD+ prokázaly, že normalizují poměry NADH/NAD+ a aktivují enzymy Sirtuin, což vede ke zvýšení OX PHOS s příznivými účinky v mnoha systémech včetně kosterního svalstva a ke zmírnění zánětu.

V této pilotní studii budeme přímo hodnotit účinek prekurzoru NAD+, nikotinamidu ribosidu (NR) na mitochondriální OX PHOS kosterního svalstva u subjektů se HF pomocí: kosterního svalstva nukleární magnetickou rezonancí (NMR) spektroskopie hodnocení rychlosti vysokoenergetické obnovy fosfátů v reakce na submaximální cvičení; posouzení vlivu NR na funkční kapacitu pomocí kardiopulmonálního zátěžového testování (CPET) ke stanovení VO(2max) a anaerobního prahu; hodnocení účinku NR na sérovou metabolomiku v klidu a v reakci na CPET; a měřením hladin cirkulujících cytokinů před a po podání NR. Tyto studie by umožnily komplexnější posouzení úlohy suplementace NR na mitochondriální funkci kosterního svalstva u subjektů se systolickým srdečním selháním