L'effetto della nicotinamide riboside sulla funzione muscolare scheletrica nei soggetti con insufficienza cardiaca

Con l'aumentare dell'aspettativa di vita e la diminuzione della mortalità cardiaca acuta, l'incidenza dell'insufficienza cardiaca cronica (HF) continua ad aumentare e, nonostante ciò, i progressi concettuali nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica non sono aumentati sostanzialmente negli ultimi decenni. Una componente intracellulare della progressione dell'insufficienza cardiaca è la disfunzione bioenergetica mitocondriale. Sebbene il meccanismo alla base di ciò non sia completamente compreso, recenti dati di metabolomica hanno dimostrato un flusso incompleto di metaboliti attraverso la fosforilazione ossidativa (OX PHOS) in HF. Parallelamente, i dati hanno dimostrato che l'iperacetilazione degli enzimi bioenergetici mitocondriali, con il concomitante smorzamento dell'attività enzimatica, è evidente nell'insufficienza cardiaca. Mettendo insieme questi, un'ipotesi emergente implica un'eccessiva acetilazione delle proteine ​​mitocondriali con il conseguente smorzamento della funzione enzimatica bioenergetica, come meccanismo alla base del flusso incompleto attraverso OX PHOS con conseguente progressione dell'HF.

Parallelamente alla carenza bioenergetica cardiaca, i soggetti con scompenso cardiaco cronico mostrano un disturbo del muscolo scheletrico OX PHOS, che si ritiene contribuisca all'affaticamento generale e alla ridotta tolleranza all'esercizio. È interessante notare che l'esercizio fisico nei soggetti con scompenso cardiaco migliora la capacità OX PHOS del muscolo scheletrico mitocondriale e i livelli di attività del soggetto. L'esercizio fisico aumenta inoltre l'attività degli enzimi mitocondriali regolatori deacetilasi sirtuina SIRT1 e SIRT3, parallelamente al miglioramento della capacità OX PHOS del muscolo scheletrico. Allo stesso tempo, l'interruzione associata all'HF nella funzione metabolica del muscolo scheletrico attiva la produzione di citochine del muscolo scheletrico. Si propone che questi programmi infiammatori, a loro volta, contribuiscano alla compromissione della capacità funzionale nello scompenso cardiaco. È interessante notare che, rispecchiando il miglioramento della PHOS OX in seguito a programmi di esercizio negli studi sullo scompenso cardiaco, l'esercizio fisico riduce in modo simile gli effetti infiammatori del muscolo scheletrico.

Le conseguenze biochimiche e bioenergetiche della compromissione della OX PHOS mitocondriale portano a livelli ridotti di NAD+, che esacerbano la disfunzione mitocondriale inattivando gli enzimi sirtuina NAD+ dipendenti. È stato dimostrato che studi sperimentali che utilizzano precursori NAD+ per aumentare la produzione di NAD+ normalizzano i rapporti NADH/NAD+ e attivano gli enzimi Sirtuin, con conseguente potenziamento di OX PHOS con effetti benefici in numerosi sistemi tra cui il muscolo scheletrico e l'attenuazione dell'infiammazione.

In questo studio pilota valuteremo direttamente l'effetto del precursore NAD+, nicotinamide riboside (NR) sull'OX PHOS mitocondriale del muscolo scheletrico in soggetti con scompenso cardiaco utilizzando: muscolo scheletrico Spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR) del tasso di recupero di fosfato ad alta energia in risposta all'esercizio submassimale; valutazione dell'effetto di NR sulla capacità funzionale mediante test da sforzo cardiopolmonare (CPET) per determinare VO(2max) e soglia anaerobica; valutazione dell'effetto NR sulla metabolomica sierica a riposo e in risposta a CPET; e misurando i livelli di citochine circolanti prima e dopo la somministrazione di NR. Questi studi consentirebbero una valutazione più completa del ruolo dell'integrazione di NR sulla funzione mitocondriale del muscolo scheletrico in soggetti con scompenso cardiaco sistolico