Die Wirkung von Nicotinamid-Ribosid auf die Skelettmuskelfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Da die Lebenserwartung zunimmt und die akute Herzsterblichkeit abnimmt, nimmt die Inzidenz der chronischen Herzinsuffizienz (HF) weiter zu, und trotzdem haben die konzeptionellen Fortschritte in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich zugenommen. Eine intrazelluläre Komponente des Fortschreitens der Herzinsuffizienz ist die mitochondriale bioenergetische Dysfunktion. Obwohl der zugrundeliegende Mechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, zeigen neuere Metabolomikdaten einen unvollständigen Metabolitenfluss durch oxidative Phosphorylierung (OX PHOS) in HF. Parallel dazu haben Daten gezeigt, dass bei Herzinsuffizienz eine Hyperacetylierung von mitochondrialen bioenergetischen Enzymen mit gleichzeitiger Abschwächung der enzymatischen Aktivität offensichtlich ist. Zusammenfassend impliziert eine aufkommende Hypothese eine übermäßige Acetylierung von mitochondrialen Proteinen mit der anschließenden Abschwächung der bioenergetischen Enzymfunktion als Mechanismus, der einen unvollständigen Fluss durch OX PHOS untermauert, was zu einer HF-Progression führt.

Parallel zum kardialen bioenergetischen Mangel zeigen Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz eine gestörte OX PHOS-Skelettmuskulatur, von der angenommen wird, dass sie zur allgemeinen Ermüdung und reduzierten Belastungstoleranz beiträgt. Interessanterweise verbessert das körperliche Training bei Personen mit Herzinsuffizienz die mitochondriale OX PHOS-Kapazität der Skelettmuskulatur und die Aktivitätsniveaus der Personen. Bewegungstraining erhöht zusätzlich die Aktivität der mitochondrialen regulatorischen Deacetylase-Sirtuin-Enzyme SIRT1 und SIRT3, parallel zu einer verbesserten OX PHOS-Kapazität des Skelettmuskels. Gleichzeitig aktiviert die HF-assoziierte Störung der Stoffwechselfunktion der Skelettmuskulatur die Zytokinproduktion der Skelettmuskulatur. Diese Entzündungsprogramme wiederum sollen zu einer Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit bei Herzinsuffizienz beitragen. Interessanterweise, und ein Spiegelbild des verbesserten OX PHOS nach Trainingsprogrammen in HF-Studien, reduziert Trainingstraining in ähnlicher Weise die entzündlichen Effekte der Skelettmuskulatur.

Biochemische und bioenergetische Folgen eines beeinträchtigten mitochondrialen OX PHOS führen zu verringerten NAD+-Spiegeln, die die mitochondriale Dysfunktion verschlimmern, indem sie die NAD+-abhängigen Sirtuin-Enzyme inaktivieren. Experimentelle Studien mit NAD+-Vorläufern zur Steigerung der NAD+-Produktion haben gezeigt, dass sie die NADH/NAD+-Verhältnisse normalisieren und Sirtuin-Enzyme aktivieren, was zu einem verstärkten OX PHOS mit positiven Auswirkungen auf zahlreiche Systeme führt, einschließlich der Skelettmuskulatur und zur Abschwächung von Entzündungen.

In dieser Pilotstudie werden wir direkt die Wirkung des NAD+-Vorläufers Nicotinamid-Ribosid (NR) auf das mitochondriale OX-PHOS des Skelettmuskels bei Patienten mit Herzinsuffizienz bewerten, indem wir Folgendes verwenden: Reaktion auf submaximale Übung; Bewertung der Wirkung von NR auf die funktionelle Kapazität unter Verwendung von kardiopulmonalen Belastungstests (CPET) zur Bestimmung von VO(2max) und anaerober Schwelle; Bewertung der NR-Wirkung auf die Serum-Metabolomik im Ruhezustand und als Reaktion auf CPET; und durch Messen der zirkulierenden Zytokinspiegel vor und nach der NR-Verabreichung. Diese Studien würden eine umfassendere Bewertung der Rolle der NR-Supplementierung auf die mitochondriale Skelettmuskelfunktion bei Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz ermöglichen