Wpływ rybozydu nikotynamidu na czynność mięśni szkieletowych u pacjentów z niewydolnością serca

Wraz ze wzrostem oczekiwanej długości życia i spadkiem śmiertelności z powodu ostrej niewydolności serca częstość występowania przewlekłej niewydolności serca (HF) nadal rośnie, a mimo to postęp koncepcyjny w leczeniu przewlekłej niewydolności serca nie zwiększył się znacząco w ciągu ostatnich kilku dekad. Jednym z wewnątrzkomórkowych składników progresji niewydolności serca jest dysfunkcja bioenergetyczna mitochondriów. Chociaż mechanizm leżący u podstaw tego nie jest w pełni zrozumiały, ostatnie dane metabolomiczne wykazały niepełny przepływ metabolitów poprzez fosforylację oksydacyjną (OX PHOS) w HF. Równolegle dane wykazały, że hiperacetylacja mitochondrialnych enzymów bioenergetycznych z towarzyszącym osłabieniem aktywności enzymatycznej jest widoczna w HF. Łącząc to razem, wyłaniająca się hipoteza implikuje nadmierną acetylację białek mitochondrialnych z późniejszym osłabieniem funkcji enzymów bioenergetycznych, jako mechanizm leżący u podstaw niepełnego przepływu przez OX PHOS skutkującego progresją HF.

Równolegle z niedoborem bioenergetycznym serca, osoby z przewlekłą HF wykazują zaburzenia OX PHOS w mięśniach szkieletowych, co, jak się uważa, przyczynia się do ogólnego zmęczenia i zmniejszonej tolerancji wysiłku. Co ciekawe, trening fizyczny u osób z HF poprawia mitochondrialną pojemność OX PHOS mięśni szkieletowych i poziomy aktywności badanych. Trening fizyczny dodatkowo zwiększa aktywność mitochondrialnych enzymów sirtuiny deacetylazy regulacyjnej SIRT1 i SIRT3, równolegle z poprawą zdolności mięśni szkieletowych OX PHOS. Jednocześnie związane z HF zaburzenie funkcji metabolicznych mięśni szkieletowych aktywuje produkcję cytokin w mięśniach szkieletowych. Sugeruje się, że te programy zapalne przyczyniają się z kolei do upośledzenia wydolności funkcjonalnej w HF. Co ciekawe, i odzwierciedlając ulepszony OX PHOS po programach ćwiczeń w badaniach HF, trening fizyczny podobnie zmniejsza efekty zapalne mięśni szkieletowych.

Biochemiczne i bioenergetyczne konsekwencje upośledzenia mitochondrialnego OX PHOS prowadzą do obniżonych poziomów NAD+, co zaostrza dysfunkcję mitochondriów poprzez inaktywację enzymów sirtuin zależnych od NAD+. Wykazano, że badania eksperymentalne z użyciem prekursorów NAD+ w celu zwiększenia produkcji NAD+ normalizują stosunki NADH/NAD+ i aktywują enzymy sirtuiny, co skutkuje zwiększonym OX PHOS z korzystnym działaniem w wielu układach, w tym w mięśniach szkieletowych oraz w stępieniu stanu zapalnego.

W tym badaniu pilotażowym bezpośrednio ocenimy wpływ prekursora NAD+, rybozydu nikotynamidu (NR) na mitochondrialne OX PHOS mięśni szkieletowych u osób z HF za pomocą: reakcja na submaksymalne ćwiczenia; ocena wpływu NR na wydolność funkcjonalną za pomocą próby wysiłkowej (CPET) w celu określenia VO(2max) i progu beztlenowego; ocena wpływu NR na metabolizm surowicy w spoczynku iw odpowiedzi na CPET; oraz przez pomiar poziomów krążących cytokin przed i po podaniu NR. Badania te umożliwiłyby bardziej wszechstronną ocenę roli suplementacji NR na funkcję mitochondriów mięśni szkieletowych u osób ze skurczową HF